Нейробластома

Под ред.: Киргизова К.И., Заместителя директора (НИИ ДОиГ ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России) по научной и образовательной работе, врач-детский онколог, ведущий научный сотрудник, к.м.н.

Нейробластома у детей – что это за болезнь и от чего она бывает? Какие признаки и симптомы характерны для нейробластомы у детей, лечится она или нет, какой прогноз могут дать врачи? Сегодня мы обо всем расскажем.

Что такое нейробластома

Нейробластома — это злокачественное новообразование (ЗНО), которое развивается из незрелых нервных клеток, нейробластов. Нейробластома может образоваться в пределах всей симпатической нервной системы (СНС). Важно знать, что клиническое и биологическое поведение этой опухоли неоднородно. Она может как быстро прогрессировать с фатальным исходом, так и спонтанно регрессировать или дифференцироваться в зрелую ганглионеврому (доброкачественную опухоль).

Нейробластома – это наиболее часто встречающаяся у детей злокачественная экстракраниальная (находящаяся вне черепной коробки) солидная опухоль. Кроме того, это наиболее распространенная солидная опухоль у детей раннего возраста. Пик заболеваемости нейробластомой приходится на детей первого года жизни, а 90% всех случаев диагностируется в возрасте до 10 лет (чаще всего у детей младше 5 лет).

Почему возникает нейробластома у детей?

Большинство случаев нейробластомы в детском возрасте рассматриваются как спорадические – то есть, возникшие спонтанно, по неясным причинам. Однако в последние годы ведутся масштабные молекулярно-генетические исследования, которые позволяют выявлять хромосомные нестабильности, играющие важную роль в онкогенезе нейробластомы.

Прогноз при постановке диагноза

Примерно у 50% пациентов нейробластома проявляется в виде локализованной опухоли, с хорошими показателями 5-летней выживаемости в диапазоне от 70% до 98%. У остальных детей диагностируют метастатическую нейробластому 4 или 4S стадии – и в этом случае прогноз может быть не столь благоприятен.

Нейробластома 4S стадии встречается примерно у 8% пациентов: обычно у новорожденных или младенцев грудного возраста – и в этом случае характеризуется благоприятным прогнозом. Пациенты же с 4 стадией и агрессивным фенотипом заболевания, к сожалению, имеют показатели 5-летней выживаемости от 30% до 50%.

Классификация и стадии развития нейробластомы

Согласно Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (МКБ), нейробластомы у детей классифицируют в зависимости от места их возникновения. В МКБ они отмечены как злокачественные новообразования (ЗНО).

Кроме того, в настоящее время все случаи нейробластомы стадируются в зависимости от выявления факторов риска, определяемых по данным компьютерной томографии (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ), и от степени распространенности процесса (по результатам постоперационного исследования опухоли).

Именно правильное распределение детей с нейробластомой в соответствующие группы риска имеет решающее значение для прогнозирования индивидуального риска пациента при постановке диагноза и для выбора адекватных схем лечения.

Симптомы нейробластомы

Клиническая картина заболевания достаточно неоднозначна и зависит от локализации первичной опухоли, степени ее проникновения в прилежащие органы и ткани, а также от локализации метастазов (при их наличии). Нейробластома даже может обладать бессимптомным течением, случайно обнаруживаясь при проведении других обследований.

Если говорить о типичных у детей симптомах заболевания, то это, как правило:

увеличение живота в размерах и/или пальпируемые опухолевые массы в брюшной полости (при нейробластоме брюшной полости и забрюшинного пространства);
болевой синдром;
кашель и одышка (при локализации опухоли в средостении);
неврологические нарушения (парезы, параличи, отек конечностей – при проникновении опухоли в спинно-мозговой канал, сдавлении периферических нервных стволов).

При метастатических формах нейробластомы симптомы зависят от локализации метастазов. В этом случае могут регистрироваться:

развитие анемического синдрома (при поражении костного мозга);
болевой синдром (при поражении костей);
нарушение зрения вплоть до полной слепоты (при наличии метастазов в орбите глаз).

Кроме того, нейробластома часто сопровождается развитием паранеопластических синдромов:

секреторной диареи или, наоборот, запоров;
артериальной гипертнезии;
синдрома опсоклонус-миоклонус (синдром «танцующих глаз»);
аутоагрессией и агрессией по отношению к близким;
нарушениями сна и когнитивными расстройствами.

Диагностика нейробластомы

В силу неоднородности симптомов и клинической картины заболевания первичная диагностика нейробластомы у детей требует особого внимания к деталям. Давайте разберем основные этапы этого процесса.

Осмотр врача

При первом обращении врач должен:

внимательно осмотреть ребенка, измерив его рост, вес и площадь поверхности тела;
оценить состояние слизистых и кожи, лимфатических узлов;
измерить окружность живота и пальпировать его;
оценить двигательную активность и неврологический статус ребенка.

Кроме того, необходимо тщательно опросить родителей ребенка обо всех жалобах, времени их появления, динамике развития симптомов, семейном анамнезе и других моментах, которые могут помочь в диагностике.

Анализы

Для первичного подтверждения диагноза, планирования дальнейшей диагностики и тактики лечения врач может назначить следующие анализы и лабораторные исследования:

общий клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и СОЭ;
биохимический анализ крови для оценки функции почек и печени и уровня общей опухолевой нагрузки;
анализ свертывающей системы крови (особенно для пациентов с 4S стадией заболевания);
оценка скорости клубочковой фильтрации по клиренсу эндогенного креатинина или исследование уровня цистатина С в крови (для исключения патологии со стороны почек);
специфические анализы на опухолевые маркеры;
и другие исследования.

Ультразвуковое исследование

При подозрении на нейробластому основным методом первичного обследования у всех пациентов детского возраста является ультразвуковое исследование (УЗИ). УЗИ позволяет определить локализацию первичной опухоли, выявить наличие метастазов и оценить состояние близлежащих органов и систем.

Обычно выполняют УЗИ области шеи, брюшной полости (особенно тщательно необходимо исследовать печень), забрюшинного пространства. При подозрении на внутригрудную локализацию опухоли делают рентгенограмму грудной клетки. Она же позволяет проверить, затронуты ли легкие ребенка.

Мультиспиральная компьютерная томография и магнитно-резонансная томография

Мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) проводятся с внутривенным контрастированием и позволяют точно определить локализацию первичной опухоли и ее метастазов, выявить или исключить вторичное поражение легких и внутригрудных лимфатических узлов. МРТ также может использоваться у детей раннего возраста для проведения дифференциальной диагностики между 4 и 4S стадией.

Другие исследования

В зависимости от статуса, возраста и состояния пациента, локализации первичной опухоли и других факторов могут быть назначены также следующие исследования:

сцинтиграфия (получение изображения с помощью введения в организм радиоактивных изотропов) в режиме «все тело», либо костей скелета;
получение цитологического микропрепарата костного мозга путем пункции из 4-х точек;
миелограмма (цитологическое исследование мазка костного мозга);
аудиологическое обследование;
выполнение регистрации зрительных вызванных потенциалов коры головного мозга
и другие.

Окончательный диагноз «нейробластома» или «ганглионейробластома» ставят на основании одного из трех типов исследований:

1.    иммуногистохимическое исследование ткани первичной опухоли/ метастаза/ трепанобиоптата костного мозга;
2.    патолого-анатомическое исследование ткани первичной опухоли/ метастаза/ трепанобиоптата костного мозга и повышения уровня метаболитов катехоламинов в сыворотке крови и/или моче);
3.    выявление клеток нейробластомы в костном мозге, полученном при костномозговых пункциях и/или трепанобиопсии, и повышение уровня метаболитов катехоламинов в сыворотке крови и/или моче.

Диагностика детей до 3 месяцев

В отдельную категорию выделяются пациенты возрастом до 3 месяцев с локализованным образованием надпочечников. Образования, выявляемые по результатам УЗИ, у таких детей могут являться как нейробластомой надпочечника, так и кровоизлиянием.

В случае выявления таких образований ребенку делают:

анализы крови (включая оценку функции печени и почек, коагулограмму);
УЗИ шеи, брюшной полости, таза и головного мозга.

Если в результате комплекса исследований врачи не обнаруживают компрессии окружающих органов и метастатических поражений, а сам ребенок обладает удовлетворительным клиническим статусом, то он остается под наблюдением до достижения им возраста 3 месяца. Если к этому моменту локализованное образование сохраняется, начинается весь комплекс диагностических мероприятий, описанных в общем разделе.

Лечение нейробластомы

Лечение детей и подростков с нейробластомой также зависит от стадии заболевания и группы риска, в которой находится пациент. Если некоторым категориям детей необходимо лишь удаление опухоли и/или динамическое наблюдение, то пациентам из группы высокого риска может требоваться очень интенсивное лечение, включая хирургическое вмешательство, химиотерапию, лучевую терапию, аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, иммунотерапию и другие методы.

Лечение нейробластомы в группе низкого риска

Группа низкого риска считается так называемой группой наблюдения. К ней относятся пациенты, попадающие под следующие критерии:

стадия 1, возраст 0-18 лет, отсутствие амплификации гена MYCN;
стадия 2, возраст 0-18 лет, отсутствие амплификации гена MYCN, отсутствие аберраций 1р (del1p, imb1p);
стадия 3, возраст 0-2 года, отсутствие амплификации гена MYCN, отсутствие аберраций 1р (del1p, imb1p);
стадия 4S, возраст <1 года, отсутствие амплификации гена MYCN.

Тактика лечения пациентов из группы низкого риска зависит от распространенности опухолевого процесса и наличия так называемых жизнеугрожающих симптомов (ЖУС). К ним относятся тяжелое общее состояние, дыхательная, сосудистая, печеночная или почечная недостаточность, интракраниальное (внутричерепное) распространение опухоли.

В большинстве случаев таким пациентам сперва выполняется хирургическое удаление опухоли, а затем, на основе динамической оценки состояния и сохранения или исчезновения ЖУС, решается вопрос о необходимости применения полихимиотерапии.

Если в результате операции ЖУС были купированы, возможно обойтись без проведения химиотерапии. В случае сохранения ЖУС, либо выявления локального рецидива лечащий врач может принять решение о проведении курса химиотерапии и/или о повторном оперативном вмешательстве.

Лечение нейробластомы в группе промежуточного риска

К группе промежуточного риска относятся пациенты, соответствующие следующим критериям:

стадия 2/3, возраст 0-18 лет, отсутствие амплификации гена MYCN,наличие аберраций 1р (del1p, imb1p);
стадия 3, возраст 2-18 года, отсутствие амплификации гена MYCN;
стадия 4, возраст <1 года, отсутствие амплификации гена MYCN.

В этой группе также сперва проводится удаление первичного очага опухоли. При этом полное удаление показано только в том случае, если предполагаемый риск развития послеоперационных осложнений является низким, а сама операция не подразумевает удаления жизненно важного органа. Если это неосуществимо, то вместо удаления опухоли проводится ее биопсия и оценка факторов риска для повторного хирургического вмешательства.

Затем пациентам проводят курсы химиотерапии и, при необходимости, повторное оперативное вмешательство, направленное на удаление максимально возможных участков опухоли. Затем ребенку может быть назначена поддерживающая терапия и лучевая терапия – в зависимости от итогов повторной операции и других факторов.

Лечение нейробластомы в группе высокого риска

К группе высокого риска относятся пациенты, соответствующие критериям:

стадия 4, возраст 1-18 лет;
амплификация гена MYCN независимо от стадии заболевания и возраста.

В данном случае также сперва проводится хирургическое вмешательство, направленное либо на резекцию опухоли, либо на биопсию. В случае наличия метастазов предпочтение отдается биопсии, так как в этом случае более важным является как можно более раннее начало системной полихимиотерапии.

Затем пациенты проходят курсы интенсивной химиотерапии, им проводится повторное хирургическое вмешательство, за которым снова следуют курсы химиотерапии, и некоторые другие процедуры (например, проведение афереза периферических стволовых клеток, аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, лучевой терапии, иммунотерапии).

Прогноз после лечения нейробластомы

Как мы уже писали, прогноз при нейробластоме имеет очень большую зависимость от стадии заболевания и группы риска, в которой оказался пациент на момент постановки диагноза. Показатель выживаемости пациентов из группы низкого риска превышает 90%, даже после операции по удалению опухоли или просто динамического наблюдения за пациентами. Пациенты из группы промежуточного риска также имеют отличные показатели 5-тилетней выживаемости более 90% при проведении химиотерапии и резекции опухоли.

Однако у пациентов из группы высокого риска, к сожалению, 5-летняя общая выживаемость по-прежнему не превышает 50%, а 10-тилетняя – 20%. Это связано и с резистентностью опухолевых клеток к существующей терапии, и с появлением у пациентов устойчивых к химиотерапии рецидивов, которые могут возникать спустя годы от появления первоначальной опухоли.

Тем не менее, врачи и ученые постоянно работают над тем, чтобы искать новые методы лечения (в том числе, иммунотерапевтические стратегии с использованием моноклональных антител) таких пациентов – и надеются однажды добиться в этом успехов!

ИСТОЧНИКИ

1 – Ikram F., Ackermann S., Kahlert Y., Volland R., Roels F. and others. Transcription factor activating protein 2 beta (TFAP2B) mediates noradrenergic neuronal differentiation in neuroblastoma. Mol Oncol. 2016 Feb; 10(2): 344–359. PMID: 26598443

2 – Национальное общество детских гематологов и онкологов, Клинические рекомендации «Нейробластома», 2020 г.

3 – Depuydt P., Boeva V., Hocking T. D., Cannoodt R., Ambros I. M. and others. Genomic Amplifications and Distal 6q Loss: Novel Markers for Poor Survival in High-risk Neuroblastoma Patients. J Natl Cancer Inst. 2018 Oct; 110(10): 1084–1093. PMID: 29514301

4 – Tonini G. P.. Growth, progression and chromosome instability of Neuroblastoma: a new scenario of tumorigenesis? BMC Cancer. 2017; 17: 20. PMID: 28056863

5 – Liu K. X. and Joshi S. «Re-educating» Tumor Associated Macrophages as a Novel Immunotherapy Strategy for Neuroblastoma. Front Immunol. 2020; 11: 1947. PMID: 32983125

6 – https://mkb-10.com/index.php?pid=22896

7 – Esposito M. R., Aveic S., Seydel A. and Tonini G. P. Neuroblastoma treatment in the post-genomic era. J Biomed Sci. 2017; 24: 14. PMID: 28178969

8 – Berthold F. NB2004 Trial Protocol for Risk Adapted Treatment of Children with Neuroblastoma Principal investigator 2004. (http://nodgo.org/sites/default/files/protokol_neuroblastoma-1.pdf)

9 – Berthold F. et al. Incidence. Survival, and Treatment of Localized and Metastatic Neuroblastoma in Germany 1979–2015. Pediatr. Drugs. Springer International Publishing, 2017. Vol. 19, № 6. P. 577–593

10 – Thole T. M., Lodrini M., Fabian J., Wuenschel J., Pfeil S. and others. Neuroblastoma cells depend on HDAC11 for mitotic cell cycle progression and survival. Cell Death Dis. 2017 Mar; 8(3): e2635. PMID: 28252645

11 – Bosse K. R., Raman P., Zhu Z., Lane M., Martinez D. and others. Identification of GPC2 as an oncoprotein and candidate immunotherapeutic target in high-risk neuroblastoma. Cancer Cell. 2017 Sep 11; 32(3): 295–309.e12. PMID: 28898695

12 – Lasorsa V. A., Formicola D., Pignataro P., Cimmino F. and others. Exome and deep sequencing of clinically aggressive neuroblastoma reveal somatic mutations that affect key pathways involved in cancer progression. Oncotarget. 2016 Apr 19; 7(16): 21840–21852. PMID: 27009842

Программа La Fondation La Roche-Posay (Ля Фондейшн Ля Рош Позэ) и CCI (Международная Ассоциация по борьбе с детским раком) прилагают все усилия, чтобы гарантировать, что предоставленная информация является точной и актуальной на момент публикации. Мы не несем ответственность за информацию, предоставленную третьими лицами, в т.ч. теми, на которых ссылаемся или выделили в данной публикации. Информацию в данной публикации следует использовать как дополнение к соответствующим профессиональным консультациям в ваших конкретных обстоятельствах.