Симптомы, диагностика и лечение саркомы Юинга

Под ред.: Киргизова К.И., Заместителя директора (НИИ ДОиГ ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России) по научной и образовательной работе, врач-детский онколог, ведущий научный сотрудник, к.м.н.

Среди первичных опухолей опорно-двигательной системы у детей и подростков 2-е по распространенности место занимает саркома Юинга. В структуре общей онкологической заболеваемости на ее долю приходится порядка 10–15% общего числа случаев рака костей. Почему она возникает, какими симптомами сопровождается на разных стадиях и какой имеет прогноз? Разберемся более подробно, что кроется за диагнозом «саркома Юинга».

Что такое саркома Юинга?

Саркома Юинга – это агрессивное злокачественное новообразование (ЗНО), кости и/или мягких тканей. Этот тип ЗНО считается довольно редким, поскольку частота заболеваемости не превышает 0,6-1 случай на 1 млн человек. Несмотря на то, что опухоль может встречаться у пациентов различных возрастных групп, более 50% случаев диагностируются у детей,подростков и молодых взрослых в возрасте от 10 до 20 лет, причем пик заболеваемости приходится на 15 лет.

Первичным очагом заболевания может стать практически любая кость:

В 41% случаев новообразование выявляется в нижних конечностях – малоберцовой, большеберцовой и бедренной костях.
26% случаев составляют новообразования в тазовых костях – саркома Юинга подвздошной кости, лонной, седалищной костей или крестца (примерно с одинаковой частотой).
Первичное вовлечение костей верхних конечностей составляет от 12 до 16%.
Более редкими, не превышающими по частоте 10–13% являются саркома позвоночника, ребер, ключиц, костей черепа, кистей и стоп.

Менее распространенная экстраскелетная саркома, которая развивается в мягких тканях и не затрагивает костные структуры, составляет в среднем 15% общего числа заболеваний.

В онкологии также встречается термин «опухоли семейства саркомы Юинга», который объединяет следующие виды рака:

костную саркому Юинга;
внескелетную саркому;
периферическую примитивную нейроэктодермальную опухоль (PPNET) – это группа опухолей, которые могут расти как из кости, так и из мягких тканей. При торакопульмональнальной локализации (средостение) такие опухоли ранее были известны как «опухоли семейства Аскина» – термин, который в настоящее время не используется в клинической практике.

Симптомы и признаки саркомы Юинга у ребенка

На начальных стадиях заподозрить развитие саркомы Юинга у ребенка только по симптомам крайне затруднительно, поскольку признаки заболевания могут говорить о десятках различных состояний. К тому же, клиническая картина в каждом конкретном случае может сильно варьироваться в зависимости от локализации опухоли. В связи с этим, рекомендованных скрининговых тестов именно для этого заболевания нет.

К числу наиболее распространенных симптомов саркомы Юинга относятся:

Боль в области опухоли. Она может быть непостоянной и обычно усиливается по вечерам и при физической нагрузке, что часто ошибочно интерпретируется пациентами как последствие травмы или активных занятий спортом.
Отек или уплотнение. По мере увеличения опухоль Юинга может выявляться при пальпации, а иногда и визуально – все зависит от ее размеров и локализации. В некоторых случаях уплотнение может быть более теплым, чем другие части тела.
Общие симптомы. К ним относятся необъяснимое повышение температуры, беспричинная усталость, потеря веса и другие признаки интоксикации.

Несмотря на то, что указанные признаки далеко не всегда говорят о наличии саркомы Юинга у детей, при наличии костной боли и/или пальпируемого уплотнения необходимо как можно скорее обратиться к врачу, чтобы установить причину недомогания и исключить опасное ЗНО.

Причины возникновения саркомы Юинга

На сегодняшний день причины возникновения саркомы Юинга доподлинно не установлены. Не удалось выявить прямую связь между ЗНО и генетической предрасположенностью, а также внешними негативными факторами, включая лучевую терапию в анамнезе.

Тем не менее, замечена некоторая закономерность, связанная с частотой заболеваемости и иными признаками, которые условно можно рассматривать как факторы риска:

У представителей мужского пола саркома Юинга встречается несколько чаще, чем у женского.
Заболевание чаще поражает представителей европеоидного населения – у жителей Африки и Азии аналогичные случаи выявляются реже. Эта особенность может быть частично объяснена специфическим полиморфизмом гена EGR2 у лиц африканского или азиатского происхождения.
Генетические изменения. Саркома Юинга не передается по наследству, но более чем в 85 % случаев, в опухолевых клетках обнаруживается генетическая транслокация гена (перенос одного участка на другой) EWSR1 на хромосоме 22 и гена FLI1 хромосомы 11. Она возникает спонтанно и действует на опухолевые клетки, которые начинают бесконтрольно делиться, что вызывает рост образования.
Изменения генов, которые приводят к росту опухоли Юинга, сейчас хорошо известны, но до сих пор не ясно, что вызывает эти изменения. Это могут быть просто случайные события, которые иногда происходят внутри клетки без внешней причины. Нет никаких известных причин возникновения опухолей Юинга, связанных с образом жизни или окружающей средой, поэтому важно знать, что для предотвращения этой болезни ничего нельзя было сделать.

Стадии саркомы Юинга

Важным прогностическим критерием является локализация и распространенность ЗНО. Более оптимистичный прогноз имеет локализованная форма саркомы Юинга – она располагается только в первичном очаге и не имеет метастазов. Тем не менее характерной особенностью такого типа опухоли является ранняя инвазия в окружающие мягкие ткани, поэтому даже локализованная форма часто подразумевает наличие мягкотканного компонента. Также в 5–15% случаев могут поражаться регионарные лимфоузлы, в частности при непосредственном подрастании к ним первичного новообразования.

Саркома Юинга является высокоагрессивным заболеванием, поэтому в 25–30% случаев при постановке диагноза у пациента выявляется наличие отдаленных метастазов. Более того, часто именно они являются причиной возникновения симптомов, ставших поводом для обращения к онкологу. Наиболее частой локализацией метастазов являются легкие (в среднем 50%) и другие кости (порядка 25%). Также метастазы при саркоме могут затрагивать костный мозг, висцеральные органы, лимфоузлы средостения и забрюшинного пространства, ЦНС и т. д.

Стадирование по системе TNM

Алгоритм выбора тактики терапии и предполагаемый прогноз выживаемости при саркоме Юинга основаны на системе стадирования по TMN, которая включает определение степени злокачественности новообразования, объем местного распространения и наличие отдаленных метастазов.

Кроме того, для определения стадии так же используется классификация AJCC (система стадирования рака костей, разработанная Американским объединенным комитетом по раку). Она основана на классификации TNM, но имеет дополнение в виде определения “Grade” – степени злокачественности опухоли.

В целом, в онкологии выделяют 4 стадии опухолей костей, особенности которых наглядно продемонстрированы в таблице ниже.

Таким образом, ключевыми критериями для каждой стадии костных опухолей являются:

I стадия – низкая степень злокачественности и отсутствие метастазов;
II стадия – высокая степень злокачественности при отсутствии метастазов;
III стадия – распространение опухоли на другие зоны без отдаленных метастазов;
IVA стадия – наличие метастазов в легких;
IVB стадия – наличие отдаленных метастазов в других органах либо вовлечение регионарных лимфоузлов.

Важно понимать, что данная классификация актуальна для всех видов костных опухолей. Что касается саркомы Юинга, то для нее характерна только высокая степень злокачественности.

Диагностика саркомы Юинга

Неспецифическая клиническая картина болезни затрудняет постановку диагноза саркомы Юинга на начальных этапах, поэтому чаще всего процесс затягивается, и к онкологу пациент попадает спустя 6-12 месяцев после первого симптома. Чтобы подтвердить или опровергнуть наличие рака, врач может назначить обширный список обследований, необходимых для оценки состояния ребенка и выяснения точной причины появившейся симптоматики.

Сбор анамнеза и физикальный осмотр

На начальном этапе обследования врача-онколога будут интересовать имеющиеся симптомы, среди которых особое значение имеют:

болезненные ощущения в месте предполагаемой локализации опухоли, их интенсивность, характер и длительность;
общее состояние ребенка, жалобы на повышенную утомляемость, слабость, потерю веса;
случаи беспричинного повышения температуры.

Физикальный осмотр включает пальпацию пораженной области и регионарных лимфоузлов, поскольку при увеличении размеров новообразование может прощупываться. Если предполагаемая опухоль находится вблизи сустава, врач также может обратить внимание на его подвижность.

Лабораторные исследования

Диагностика саркомы Юинга включает широкий перечень неспецифических лабораторных методов обследования:

общий анализ крови с определением СОЭ и подсчетом лейкоцитарной формулы;
биохимический анализ крови с определением уровня мочевины, белка, билирубина, креатинина, щелочной фосфатазы, АСТ, АЛТ, ЛДГ [БДВ1] и других показателей;
расширенная коагулограмма;
общий анализ мочи с определением клиренса креатинина;
анализ мочи по Нечипоренко.

Инструментальная диагностика

Инструментальные методы позволяют визуализировать опухоль, определить ее стадию и составить план терапии:
Рентген кости и ближайших суставов в 2 проекциях позволяет провести первичную диагностику и оценить объем поражения.
УЗИ пораженной области демонстрирует наличие и объем мягкотканного компонента.
КТ и МРТ позволяют получить детальное изображение саркомы Юинга, оценить поражение прилегающих мягких тканей, вовлечение сосудов и нервов, распространенность по костномозговому каналу. Данные методы визуализации должны проводиться с введением внутривенного контрастного вещества, которое накапливается в месте опухоли и дает более полную картину распространения образования.
УЗИ периферических лимфоузлов, брюшной полости и забрюшинного пространства, а также КТ грудной клетки при саркоме Юинга помогает выявить наличие метастазов.
Остеосцинтиграфия дает возможность диагностировать отдаленные метастазы в костях у 8-10% первичных пациентов.
ПЭТ/КТ всего тела позволяет получить полную информацию о распространенности опухолевого процесса относительно всего организма. Оно не дает детализированного изображения опухоли – при этом исследовании невозможно оценить отношение опухоли относительно соседних тканей или сосудов, но помогает исключить или подтвердить метастатическое поражение.

Биопсия

Изучение гистологии биоптата ЗНО является основополагающим методом для определения тактики лечения и предполагаемого прогноза. Предпочтительным способом получения опухолевой ткани является толстоигольная биопсия – она может проводиться под КТ- или УЗИ-навигацией и дает наименьшее число осложнений. При анатомически сложной локализации опухоли или низкой информативности трепанобиопсии получение биоматериала возможно открытым доступом.

Открытая биопсия является настоящей операцией, требующей проведение общей анестезии, и имеющей определенные хирургические риски, но ее точность является все же выше при некоторых случаях саркомы Юинга.

Дополнительно онколог может назначить проведение аспирации костного мозга. Данное исследование необходимо для того, чтобы исключить его метастатическое поражение и правильно определить стадию саркомы Юинга.

Данная процедура может выполняться одномоментно с проведением биопсии образования, что позволит избежать повторного проведения общей анестезии (наркоза).

Предпочтительно, чтобы открытая биопсия образования проводилась в специализированных онкологических центрах, где есть мультидисциплинарные группы специалистов – детские онкологи, хирурги, специалисты лучевой диагностики.

Лечение саркомы Юинга

Схемы лечения саркомы Юинга могут отличаться у разных групп пациентов в зависимости от распространенности процесса, но все они включают в себя проведение химиотерапии, хирургического удаления опухоли (если это возможно) и лучевую терапию.

Современные стандарты терапии локализованной саркомы Юинга включают 3 этапа: индукционная химиотерапия, локальное воздействие на опухоль хирургическими и/или лучевыми методами и курс консолидирующей химиотерапии. Комплексный подход позволяет врачам существенно увеличить выживаемость пациентов, поскольку при хирургическом лечении без предшествующей химиотерапии у 80-90% пациентов в течение 1,5 лет диагностируются метастазы и локальные рецидивы.

Метастатическую форму болезни лечить сложнее, и могут потребоваться дополнительные хирургические вмешательства, направленные на удаление метастатических очагов.

Давайте рассмотрим поэтапно, как лечится саркома Юинга у детей и подростков.

Индукционная химиотерапия

Чтобы сделать последующее хирургическое лечение более щадящим и безопасным, перед его проведением пациенту назначается курс химиотерапии длительностью 12-24 недели. Ее цель – уменьшить размер первичной опухоли и убить микрометастазы. После завершения индукционной химиотерапии проводится тщательное обследование, которое позволяет оценить эффективность курса и спланировать дальнейшую тактику лечения.

Локальный контроль

Предпочтительным методом локальной терапии является хирургическое удаление опухоли. Современным стандартом считаются органосохраняющие вмешательства. Количество калечащих операций на сегодняшний день не превышает 10%, чточаще всего является следствием недостаточной эффективности индукционной химиотерапии.

Лучевая терапия показана при невозможности полного удаления тканей опухоли, или хирургическое лечение может привести к значимому снижению уровня жизни, например, при локализации опухоли в костях черепа, таза, позвоночнике. Она может использоваться как самостоятельный метод либо проводиться в тандеме с хирургическим вмешательством. Опухоли семейства саркомы Юинга имеют доказанную чувствительность к лучевой терапии, и ее использование в современных схемах лечения увеличивает вероятность полного излечения.

Консолидирующая химиотерапия

После удаления опухоли лечение пациента с саркомой Юинга продолжается. Как правило, для химиотерапии ребенку назначаются те же препараты, что и перед локальным воздействием на раковую опухоль. Общая продолжительность лекарственной терапии составляет не менее 36 недель и может быть увеличена при недостаточной эффективности курса.

Иные методы лечения

Помимо классической схемы протокол лечения саркомы Юинга может включать и другие терапевтические методы:

Высокодозная химиотерапия с трансплантацией стволовых клеток может применяться при резистентности опухоли. В этом случае кроветворные клетки, пострадавшие от высоких доз препаратов, замещаются стволовыми клетками донора или самого пациента, полученными перед проведением курса химиотерапии и замороженными.
Таргетная терапия действует прицельно, затрагивая только пораженные клетки. При этом здоровые ткани практически не вовлекаются, благодаря чему количество побочных эффектов значительно снижается. Как уже было отмечено ранее, опухолевые клетки саркомы Юинга имеют отличительные генетические перестройки, это дает возможность разрабатывать таргетные препараты для лечения. В настоящее время ведутся клинические испытания некоторых лекарственных средств, направленных на прицельное воздействие на опухолевые клетки.
Иммунотерапия. Это относительно новый и многообещающий подход к терапии многих ЗНО, основанный на активации собственной иммунной системы организма в целях борьбы с опухолевыми клетками. В настоящее время применение ингибиторов контрольных точек и CAR клеток в лечении детских онкологических заболеваний показало хорошую эффективность. Относительно терапии саркомы Юинга сейчас так же проводятся различные клинические испытания.

После терапии

После завершения лечения необходимо будет обязательное посещение медицинской организации с целью проведения контрольных обследований (УЗИ, КТ, МРТ, ПЭТ/КТ), по результатам которых будет оцениваться контроль над основным заболеванием и осложнениями, которые могут возникнуть после проведения основного лечения. Проведение обследований так же необходимо для раннего выявления рецидива заболевания. Кроме того, может потребоваться проведение специальной реабилитации для улучшения качества жизни ребенка.

Прогноз при лечении саркомы Юинга у детей

Мультимодальная терапия позволила увеличить благоприятный прогноз для пациентов с локальной формой саркомы Юинга с 10% до 70%. Тем не менее, метастатическая форма рака все еще имеет довольно удручающие перспективы с пятилетней выживаемостью не более 30%. Еще негативнее выглядит картина при рецидиве заболевания – в этом случае пятилетняя выживаемость составляет 10%.

Тем не менее, важно понимать, что методы лечения саркомы Юинга непрерывно совершенствуются, а вместе с ними постепенно повышается и вероятность благоприятного прогноза для пациентов.

Список использованной литературы

1. Семенова А.И. «Саркома Юинга: характеристика заболевания, особенности диагностики, лечебная тактика». Журнал «Практическая онкология» том 11, №1, 2010 (https://practical-oncology.ru/articles/216.pdf).

2. Asle Charles Hesla, Andri Papakonstantinou, and Panagiotis Tsagkozis. Current Status of Management and Outcome for Patients with Ewing Sarcoma. Cancers (Basel). 2021 Mar; 13(6): 1202. PMID: 33801953 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7998375/).

3. Nathalie Gaspar, Douglas S Hawkins, Uta Dirksen and others. Ewing Sarcoma: Current Management and Future Approaches Through Collaboration. J Clin Oncol. 2015 Sep 20;33(27):3036-46. doi: 10.1200/JCO.2014.59.5256. Epub 2015 Aug 24. PMID: 26304893 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26304893/).

4. Kathleen I. Pishas and Stephen L. Lessnick. Recent advances in targeted therapy for Ewing sarcoma. Version 1. F1000Res. 2016; 5: F1000 Faculty Rev-2077. PMID: 27635231 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5007751/).

5. National Cancer Institute, Ewing Sarcoma Treatment (PDQ®) – Health Professional Version. February 3, 2021 (https://www.cancer.gov/types/bone/hp/ewing-treatment-pdq).

6. Клинические рекомендации «Злокачественные новообразования костей и суставных хрящей: остеосаркома, саркома Юинга». Национальное общество детских гематологов и онкологов, 2020.

7. Феденко А. А., Бохян А. Ю., Горбунова В. А. и др. «Практические рекомендации по лечению первичных злокачественных опухолей костей (остеосаркомы, саркомы Юинга). Рекомендации Восточно-европейской группы по изучению сарком». DOI: 10.18027 / 2224-5057-2020-10-3s2-17. Злокачественные опухоли костей, версия 2020.

8. Клинические рекомендации «Злокачественные опухоли костей». Ассоциация онкологов России, Восточно-европейская группа по изучению сарком, Российское общество клинической онкологии, 2018.

9. Stefan K. Zöllner, James F. Amatruda, Sebastian Bauer and others. Ewing Sarcoma—Diagnosis, Treatment, Clinical Challenges and Future Perspectives. J Clin Med. 2021 Apr; 10(8): 1685. PMID: 33919988 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8071040/).

10. Leona A Doyle. Sarcoma classification: an update based on the 2013 World Health Organization Classification of Tumors of Soft Tissue and Bone. Cancer. 2014 Jun 15;120(12):1763-74. doi: 10.1002/cncr.28657. Epub 2014 Mar 19. PMID: 24648013 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24648013/).

11. B Widhe, T Widhe. Initial symptoms and clinical features in osteosarcoma and Ewing sarcoma. J Bone Joint Surg Am. 2000 May;82(5):667-74. doi: 10.2106/00004623-200005000-00007. PMID: 10819277 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10819277/).

12. Pohlig F. et al. Percutaneous core needle biopsy versus open biopsy in diagnostics of bone and soft tissue sarcoma: a retrospective study //European journal of medical research. – 2012. – Т. 17. – №. 1. – С. 1-5

13. Kim SK, Park YK. Ewing sarcoma: a chronicle of molecular pathogenesis. Hum Pathol. 2016;55:91–100. doi: 10.1016/j.humpath.2016.05.008.

14. Pohlig F. et al. Percutaneous core needle biopsy versus open biopsy in diagnostics of bone and soft tissue sarcoma: a retrospective study //European journal of medical research. – 2012. – Т. 17. – №. 1. – С. 1-5.

Программа La Fondation La Roche-Posay (Ля Фондейшн Ля Рош Позэ) и CCI (Международная Ассоциация по борьбе с детским раком) прилагают все усилия, чтобы гарантировать, что предоставленная информация является точной и актуальной на момент публикации. Мы не несем ответственность за информацию, предоставленную третьими лицами, в т.ч. теми, на которых ссылаемся или выделили в данной публикации. Информацию в данной публикации следует использовать как дополнение к соответствующим профессиональным консультациям в ваших конкретных обстоятельствах.