Синдром Ли-Фраумени и его влияние на онкологические заболевания

Под ред.: Киргизова К.И., Заместителя директора (НИИ ДОиГ ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России) по научной и образовательной работе, врач-детский онколог, ведущий научный сотрудник, к.м.н.

Синдром Ли-Фраумени — крайне редкое наследственное заболевание, которое существенно повышает риск развития одной или нескольких видов злокачественных и доброкачественных опухолейв течение жизни. В статье мы подробно разберем, что это такое — синдром Ли-Фраумени, как он возникает, какими признаками сопровождается и как диагностируется.

Что такое синдром Ли-Фраумени (СЛФ)

Синдром Ли-Фраумени (СЛФ, Li Fraumeni Syndrome) — это высокопенетрантное аутосомно-доминантное заболевание с преимущественно онкологическими проявлениями, вызванное мутациями в гене TP53, реже — в генах MDM2 и CHEK2.

СЛФ характеризуется генетической и фенотипической гетерогенностью. Синдром ассоциирован с высоким риском развития остеогенных и мягкотканных сарком, опухолей головного мозга, эмбриональных и других доброкачественных и злокачественных новообразований.

Симптом Ли-Фраумени впервые описали американские врачи Фредерик Пей Ли и Джозеф Ф. Фраумени-младший в 1969 году. После их первой публикации данные о синдромальной патологии подтвердили и другие клинические и молекулярно-биологические исследования.

При дальнейшем изучении и систематизации данных о СЛФ А. Хартли и соавторы в 1987 году ввели в медицинскую практику термин «SBLA-синдром». Аббревиатура SBLA объединяет названия опухолей, наиболее характерных для синдрома Ли-Фраумени:

S — саркома (sarcoma).
B — опухоли молочных желез (breast), головного мозга (brain).
L — гемобластозы (leukemia), опухоли гортани (laryngeal), легких (lung).
A — адренокортикальный рак (adrenal cortical carcinoma).

Со временем с СЛФ в онкологии стали ассоциировать большее число клинических проявлений, понятие об этиологии синдрома также расширилось. В 2020 году специалисты ERN GENTURIS ввели термин «наследственный TP53-ассоциированный опухолевый синдром», однако в литературе на сегодняшний день встречаются оба названия наследственной патологии.

Симптомы и признаки СЛФ

Есть ли у синдрома Ли-Фраумени какие-либо специфические симптомы, облегчающие диагностику? Заподозрить наличие наследственной патологии позволяет тщательное изучение истории болезни пациента и его семьи. Ключевым признаком синдрома Ли-Фраумени является более высокая частота встречаемости онкологических заболеваний в семейном анамнезе, а также возникновение злокачественных опухолей в более молодом возрасте.

Согласно исследованиям, в семьях с СЛФ частота встречаемости онкологических заболеваний на протяжении жизни составляет 100% для женщин, 73% — для мужчин. Причем хотя бы с одной опухолевой патологией более половины таких пациентов сталкиваются уже к 30 годам, а к 60 годам этот процент достигает 80–90%. Что касается пациентов детского и подросткового возраста, у них риск развития рака составляет 12–20%.

Также для синдрома Ли-Фраумени характерны множественные случаи опухолей. Так, у 49% пациентов с СЛФ после развития опухолевого процесса в течение ближайших 10 лет диагностируется по крайней мере еще одно онкологическое заболевание.

Причины синдрома Ли-Фраумени

СЛФ в медицине относится к категории наследственных заболеваний, которое наследуется преимущественно аутосомно-доминантным путем. В большинстве случаев его вызывают мутации в гене TP53.ф

Ген TP53 имеет важное протективное значение. Он выполняет антионкогенную функцию, регулируя ряд клеточных процессов. А поскольку этот ген не имеет тканевой специфичности, его регуляторные свойства влияют на клеточный цикл в большинстве тканей. Именно этим объясняется разнообразие видов злокачественных новообразований, ассоциированных с синдромом Ли-Фраумени.

Кроме того, в процессе изучения СЛФ были обнаружены семьи с клиническими проявлениями и структурой наследования, типичной для данного синдрома, но без мутаций в гене TP53. Было установлено, что в редких случаях данную патологию могут вызывать изменения в других генах, в частности, MDM2 и CHEK2.

Диагностика СЛФ у детей

Предположить наличие синдрома Ли-Фраумени позволяет изучение анамнеза пациента и его семьи. Настораживающим фактором является диагностика у пациента и/или ближайших родственников злокачественных новообразований, наиболее характерных для СЛФ, наличие первичных множественных опухолей, редкие виды злокачественных новообразований, а также возникновение рака молочной железы в более молодом возрасте.

Чтобы подтвердить предполагаемый диагноз СЛФ, врач может назначить молекулярно-генетическое исследование для выявления мутаций в гене ТР53. Согласно European Reference Networ (T. Frebourg и соавт., 2020), пациентам детского и подросткового возраста может быть рекомендовано пройти тестирование на наличие мутации TP53 при:

гиподиплоидном остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ);
необъяснимой sonic hedgehog-driven медуллобластомы;
остеосаркомы челюсти.

При подтверждении диагноза исследование проводится всем членам семьи пациента.

Лечение

На сегодняшний день синдром Ли-Фраумени относится к категории болезней, не поддающихся лечению. Современная врачебная тактика заключается в ранней диагностике онкологических заболеваний, ассоциированных с СЛФ, а при их выявлении — по возможности полной резекции злокачественных новообразований с последующей адъювантной терапией.

Несмотря на агрессивный характер СЛФ-ассоциированных типов злокачественных опухолей, тщательная диспансеризация, ранняя диагностика и комплексное противоопухолевое лечение позволяют увеличить продолжительность и улучшить качество жизни пациентов.

Американское общество клинических онкологов (ASCO) и National Comprehensive Cancer Network (NCCN) разработали рекомендации для наблюдения пациентов с диагностированными мутациями в гене ТР53:

Всем женщинам рекомендовано каждый месяц проводить самообследование молочных желез. Наблюдение у маммолога осуществляется с 18 лет. С 20–25 лет (или на 5–10 лет раньше возраста выявления рака молочной железы у родственника I–II степени родства) следует регулярно выполнять маммографию и МРТ молочных желез.
Взрослым пациентам старше 25 лет необходимо каждые два года проводить скрининговое обследование желудочно-кишечного тракта (КТ органов брюшной полости, анализ крови на опухолевые маркеры, эндоскопические исследования).
Всем пациентам вне зависимости от возраста следует обращать внимание на появление симптомов, типичных для онкологических заболеваний. К ним относится необъяснимая головная боль, боль в костях, потеря веса, нарушение зрения или функций нервной системы и др.

Объем обследований в рамках динамического наблюдения пациентов с выявленными мутациями в гене ТР53 зависит от характера онкологических заболеваний в семейном анамнезе.

Список использованной литературы

1. Любченко Л.Н., Семьянихина А.В., Фу Р.Г., Прозоренко Е.В., Кузьмин А.Н., Соколовский В.А., Поспехова Н.И., Иванова Н.М., Алиев М.Д. «Синдром Ли-Фраумени: ТР53-ассоциированные первично-множественные злокачественные опухоли». Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, т. 23, №2, 2012, 52–59 (https://www.ronc.ru/upload/iblock/d1a/d1aa41c49e2fd16467e8d74d289a1d01.pdf).

2. Потапов А.А., Абдилатипов А.А., Охлопков В.А., Гаврилов А.Г., Захарова Н.Е. и др. «Синдром Ли-Фраумени у пациента со множественными анапластическими олигодендроглиомами головного мозга (клиническое наблюдение и обзор литературы)». Журнал «Вопросы нейрохирургии» имени Н.Н. Бурденко. 2018;82(4):87–96 (https://www.mediasphera.ru/issues/zhurnal-voprosy-nejrokhirurgii-imeni-n-n-burdenko/2018/4/1004288172018041087).

3. Семьянихина А.В., Козлова В.М., Михайлова С.Н., Любченко Л.Н. «Синдром Ли-Фраумени в онкологической практике». Журнал «Онкопедиатрия», 2016, т.3, №2, 161 (https://znanium.com/read?id=342518).

4. Guha T, Malkin D. Inherited TP53 Mutations and the Li-Fraumeni Syndrome. Cold Spring Harb Perspect Med. 2017; 7(4): a026187. Published 2017 Apr 3 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5378014/).

5. Жилина С.С., Мещерякова Т.И., Кожанова Т.В., Маркова С.И., Абрамов А.А., Иванова Н.М., Шароев Т.А. «Синдром Ли-Фраумени: описание клинического случая». Педиатрия им. Г.Н. Сперанского. 2016; 95 (3), 102–108 (http://pediatriajournal.ru/files/upload/mags/352/2016_3_4627.pdf).

6. Jhaveri AP, Bale A, Lovick N, et al. The benefit and burden of cancer screening in Li-Fraumeni syndrome: a case report. Yale J Biol Med. 2015; 88(2): 181–185. Published 2015 Jun 1 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4445439/).

7. Rocca V, Blandino G, D'Antona L, Iuliano R, Di Agostino S. Li-Fraumeni Syndrome: Mutation of TP53 Is a Biomarker of Hereditary Predisposition to Tumor: New Insights and Advances in the Treatment. Cancers (Basel). 2022; 14(15): 3664. Published 2022 Jul 27 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9367397/).

8. Степанов И.А., Васильева Е.В., Соколенко А.П., Имянитов Е.Н. «Особенности наследственного TP53-ассоциированного опухолевого синдрома». Вопросы онкологии, 2022, 68 (2), 140–148 (https://voprosyonkologii.ru/index.php/journal/article/view/1414/1335).

9. Корлыханова В.С., Моисеев К.В., Номовир Т.Т., Горяйнова А.В., Муртузалиев Ш.М. «Клинический случай синдрома Ли-Фраумени». Сборник статей Международного научно-исследовательского конкурса «Старт в науке — 2023» (https://elibrary.ru/item.asp?id=50226448).

Программа La Fondation La Roche-Posay (Ля Фондейшн Ля Рош Позэ) и CCI (Международная Ассоциация по борьбе с детским раком) прилагают все усилия, чтобы гарантировать, что предоставленная информация является точной и актуальной на момент публикации. Мы не несем ответственность за информацию, предоставленную третьими лицами, в т.ч. теми, на которых ссылаемся или выделили в данной публикации. Информацию в данной публикации следует использовать как дополнение к соответствующим профессиональным консультациям в ваших конкретных обстоятельствах.