Медуллярный рак щитовидной железы: особенности диагноза

Под ред.: Киргизова К.И., Заместителя директора (НИИ ДОиГ ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России) по научной и образовательной работе, врач-детский онколог, ведущий научный сотрудник, к.м.н.

Давайте разберемся, что такое медуллярный рак щитовидной железы и как он проявляется у детей? Рассмотрим вопросы диагностики и лечения этой редкой опухоли щитовидной железы у детей.

Что такое медуллярный рак щитовидной железы

Медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) – это злокачественное новообразование, которое развивается из парафолликулярных С-клеток щитовидной железы (ЩЖ), секретирующих гормон кальцитонин. Медуллярный рак ЩЖ редко встречается в детской и подростковой возрастных группах. Его доля в среднем составляет 2-5% от общего числа злокачественных новообразований щитовидной железы. Пик заболеваемости среди детей приходится на возраст от 0 до 4 лет, в более старшей возрастной группе частота встречаемости постепенно снижается.

Симптомы МРЩЖ у детей

Зачастую специфические симптомы медуллярного рака щитовидной железы у детей слабо выражены или полностью отсутствуют, что существенно затрудняет диагностику на ранних стадиях заболевания. Основным признаком, указывающим на развитие онкологии, может быть асимметрия или уплотнения в области шеи, где локализуется ЩЖ, а также увеличение размеров регионарных лимфатических узлов. Со временем к клинической картине могут присоединяться трудности при глотании и дыхании, изменение тембра голоса (охриплость).

Если речь идет о генетически детерминированной форме, симптомы карциномы щитовидной железы будут сопровождаться клинической картиной других патологий, которые мы рассмотрим ниже (см. раздел «Генетически детерминированный МРЩЖ»).

Важно понимать, что МРЩЖ является крайне агрессивным типом рака у детей, поэтому, несмотря на его низкую распространенность в педиатрической практике, любой узелок в области щитовидной железы ребенка должен быть тщательно продиагностирован. Такой подход позволяет вовремя начать лечение и, соответственно, улучшить прогноз выживаемости при медуллярном раке щитовидной железы.

Классификация медуллярного рака щитовидной железы

Классификация медуллярного рака щитовидки имеет несколько подходов. Так, согласно Международной гистологической классификации опухолей ЩЖ, принятой Всемирной организацией здравоохранения в 2017 году, выделяют:

медуллярный рак – 8345/3,
смешанный медуллярно-фолликулярный рак – 8346/3.

Кроме того, в онкологии используется этиологическая классификация, которая предусматривает следующие виды медуллярного рака щитовидной железы у детей:

спорадический МРЩЖ,
генетически детерминированный МРЩЖ:

синдром Сиппла (МЭН типа 2А), в том числе семейный МРЩЖ;
синдром Горлина (МЭН типа 2В).

Спорадический МРЩЖ

Спорадическая форма медуллярной карциномы щитовидной железы среди детей и подростков встречается реже «семейной» – на ее долю приходится около 30% от общего числа случаев в онкопедиатрии. Причины возникновения такого злокачественного новообразования являются случайными, а особенности лечения зависят от стадии и распространенности онкологического процесса.

Генетически детерминированный МРЩЖ

Генетически детерминированный медуллярный рак щитовидной железы – это заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, которое может быть составной частью синдрома МЭН либо изолированной патологией без сочетания с эндокринопатиями. На его долю приходится около 70% от всех случаев МРЩЖ среди детей. У таких пациентов чаще наблюдается поражение обеих долей щитовидной железы с множественными узлами.

Для медуллярного рака щитовидной железы с развитием синдрома МЭН 2 характерно наличие наследуемой миссенс-мутация в проонкогене RET на длинном плече хромосомы 10 (10q11.2).

При синдроме Сиппла (МЭН 2А) в 20-23% случаев наблюдается сочетание онкологического процесса с заболеванием паращитовидных желез, 10-60% МРЩЖ сопровождается феохромоцитомой, а менее чем в 5% случаев диагностируется кожный лихеноидный амилоидоз. Наличие синдромальных проявлений МЭН, не связанных с онкологией, могут влиять и на клиническую картину заболевания: например, при феохромоцитоме может наблюдаться кризовая артериальная гипертензия и ортостатическое головокружение, при амилоидозе – лихенификация кожи и т.д.
При синдроме Горлина (МЭН 2Б) МРЩЖ сочетается с феохромоцитомой в 50-60% случаев. Кроме того, у пациентов наблюдаются множественные невриномы слизистой век, полости рта и губ, а также фенотипические признаки т.н. «марфаноидного» телосложения, гипермобильность суставов, деформация стоп, грудной клетки и т.д.

Стадирование МРЩЖ

Стадии медуллярного рака щитовидки определяются по системе TNM, которая учитывает размеры новообразования, распространение злокачественного процесса, вовлечение регионарных лимфатических узлов шеи и наличие отдаленных метастазов. Давайте рассмотрим, какие критерии соответствуют различным стадиям карциномы:

T – первичная опухоль:

Tx – недостаточно данных;
T0 – новообразование не определяется;
T1 – опухоль не более 2 см в диаметре (T1a – до 1 см, T1b – от 1 до 2 см), ограничена тканью ЩЖ;
T2 – карцинома щитовидной железы диаметром 2-4 см, ограничена тканью ЩЖ;
T3a – опухоль размером более 4 см, ограничена тканью ЩЖ;
T3b – новообразование любого размера с макроскопическим распространением за пределы капсулы щитовидной железы, с инвазией в подподъязычные мышцы;
T4a – опухолевый процесс, распространяющийся на подкожные мягкие ткани, трахею, гортань, возвратный гортанный нерв и/или пищевод;
T4b – медуллярная карцинома, распространяющаяся на оболочку сонной артерии, сосуды средостения или предпозвоночную фасцию.

N – состояние регионарных лимфатических узлов (ЛУ):

Nx – недостаточно данных;
N0 – нет признаков метастатического поражения ЛУ;
N1a – диагностировано наличие метастазов в лимфатических узлах VI или VII групп;
N1b – метастазы в шейных лимфатических узлах на одной̆ или обеих сторонах либо на противоположной стороне (на I, II, III, IV или V уровне), или в заглоточных ЛУ.

Для справки – группы лимфатических узлов:

I – подбородочные (Ia) и подчелюстные (Ib) ЛУ;
II – ЛУ в области верхней части добавочного нерва, верхние яремные, яремно-двубрюшные ЛУ;
III – средние яремные ЛУ;
IV – яремно-лопаточно-подъязычные ЛУ, нижние яремные ЛУ;
V– ЛУ в области нижней части добавочного нерва, поперечно-шейные ЛУ;
VI – преларингеальные, пре- и паратрахеальные ЛУ;
VII – верхние средостенные ЛУ.

M – отдаленные метастазы:

Mx – не могут быть выявлены;
M1 – отсутствуют;
M2 – установлено наличие отдаленных метастазов.

Исходя из этих критериев, определяется стадия медуллярного рака щитовидной железы, которая влияет на особенности лечения и вероятный прогноз выживаемости. Ознакомиться с критериями, соответствующими каждой стадии онкологического заболевания, можно в таблице ниже.

Важно понимать, что оценить истинную распространенность опухолевого процесса до хирургического вмешательства удается не всегда. Поэтому окончательно стадия и, соответственно, предполагаемый прогноз жизни при карциноме щитовидной железы определяется уже после операции.

Диагностика медуллярного рака щитовидной железы

Диагностика медуллярного рака щитовидной железы является комплексным процессом, который включает лабораторные, инструментальные и иные исследования, необходимые врачу-онкологу для формулировки точного диагноза, определения предполагаемой стадии заболевания и других особенностей злокачественного процесса, от которых зависит выбор наиболее эффективного протокола будущего лечения. Давайте посмотрим, какие манипуляции может рекомендовать специалист на этом этапе.

Сбор анамнеза и физикальное обследование

Для дифференциальной диагностики узла щитовидной железы врачу-онкологу необходимо уточнить семейный анамнез и наличие генетических патологий, которые могут быть связаны с риском МРЩЖ. Физикальное обследование направлено на установление характерных симптомов заболевания – пальпируемой опухоли в области шеи, увеличения регионарных лимфоузлов, а также наличия проявлений генетических синдромов, в состав которых входит медуллярный РЩЖ.

Лабораторная диагностика

В список наиболее информативных лабораторных исследований входят:

общий и биохимический анализы крови, общий анализ мочи для оценки состояния пациента;
анализ крови для определения базальной концентрации гормона кальцитонина (проводится строго натощак и является одним из основных методов лабораторной диагностики);
анализ крови для определения уровня раково-эмбрионального антигена
цитологическое исследование может быть рекомендовано для уточнения диагноза при неопределенных показателях кальцитонина в крови (если уровень гормона свыше 100 пг/мл, цитологическое подтверждение не требуется, т.к. этот показатель является высокоспецифичным маркером медуллярного рака щитовидной железы);
определение концентрации кальцитонина в смывах из пункционной иглы имеет смысл при неопределенных результатах предыдущих лабораторных исследований.

Кроме того, при подозрении на медуллярный рак щитовидной железы клинические рекомендации предполагают проведение генетического исследования для выявления мутации RET.

Инструментальная диагностика

Инструментальные методы исследования направлены на визуализацию опухоли и оценку распространенности онкологического процесса. В число наиболее распространенных инструментальных исследований входят:

УЗИ при медуллярном раке щитовидной железы позволяет получить информацию о размере и локализации новообразования, а также оценить состояние лимфатических узлов.
Компьютерная томография шеи, ОГК и печени (с контрастным усилением) может проводиться для определения отдаленных метастазов. Как правило, показаниями для данного исследования являются метастазы в лимфатических узлах и/или уровень кальцитонина свыше 400 пг/мл.
КТ или МРТ надпочечников может применяться для исключения феохромоцитомы (в качестве альтернативы может проводиться исследование на наличие мутации RET, определение метанефринов в плазме крови либо фракционироввнных метанефринов в суточной порции мочи).

Лечение медуллярного рака щитовидной железы у детей

Основным методом лечения медуллярного рака щитовидной железы является тиреоидэктомия, то есть удаление ЩЖ. Кардинальный подход позволяет повысить процент выживаемости и снизить риск рецидива. Более того, из-за агрессивности онкологического процесса и высокого риска развития МРЩЖ при наличии синдрома МЭН может быть рекомендована превентивная тиреоидэктомия до обнаружения опухоли. После проведения хирургической операции пациентам назначается заместительная медикаментозная терапия, которой необходимо придерживаться на протяжении жизни.

В отличие от дифференцированных форм рака щитовидной железы, медуллярная карцинома резистентна по отношению к радиойодтерапии, поэтому этот метод не входит в протокол лечения. В качестве дополнительных мер для облегчения состояния пациента может быть предложена системная медикаментозная или лучевая терапия. Кроме того, на данный момент изучаются возможности таргетной терапии, которые направлены на улучшение прогнозов выживаемости пациентов с МРЩЖ.

Прогноз при лечении

Невозможно однозначно ответить на вопрос, сколько живут пациенты с медуллярным раком щитовидной железы после операции – прогноз выживаемости зависит от множества факторов. Статистически МРЩЖ при наличии метастазов демонстрирует менее благоприятный исход по сравнению с другими формами рака щитовидной железы.

В среднем, процент пятилетней выживаемости при медуллярной карциноме составляет 87%, однако метастазирование снижает эти цифры. И тем не менее, важно понимать, что методы лечения постоянно совершенствуются, а вместе с ними улучшаются и прогнозы для пациентов всех возрастных групп.

Список использованной литературы

1. Клинические рекомендации «Медуллярный рак щитовидной железы». Ассоциация онкологов России, Ассоциации эндокринных хирургов, Общероссийская общественная организация «Российское общество специалистов по опухолям головы и шеи», Российская ассоциация эндокринологов, 2020.

2. Клинические рекомендации «Рак щитовидной железы». Общероссийская общественная организация «Российское общество детских онкологов», Национальное общество детских гематологов, онкологов, 2020.

3. National Cancer Institute, Medullary Thyroid Cancer (MTC), February 27, 2019 (https://www.cancer.gov/pediatric-adult-rare-tumor/rare-tumors/rare-endocrine-tumor/medullary-thyroid-cancer).

4. National Cancer Institute, Childhood Thyroid Cancer Treatment (PDQ®)–Health Professional Version, June 25, 2021 (https://www.cancer.gov/types/thyroid/hp/child-thyroid-treatment-pdq).
5. Бржезовский В.Ж., Смирнова Е.А., Казубская Т.П., Ткачев С.И. «Диагностика и лечение медуллярного рака щитовидной железы». Научный рецензируемый журнал «Опухоли головы и шеи», 2013;(2):25-30 (https://ogsh.abvpress.ru/jour/article/view/6/8).

6. Steven G Waguespack, Thereasa A Rich, Nancy D Perrier, Camilo Jimenez, Gilbert J Cote. Management of medullary thyroid carcinoma and MEN2 syndromes in childhood. Nat Rev Endocrinol. 2011 Aug 23;7(10):596-607. doi: 10.1038/nrendo.2011.139. PMID: 21862994 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21862994/).

7. David Viola, Cristina Romei, Rossella Elisei. Medullary thyroid carcinoma in children. Endocr Dev. 2014;26:202-13. doi: 10.1159/000363165. Epub 2014 Aug 29. PMID: 25231454 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25231454/).

8. George E. Naoum, Michael Morkos, Brian Kim and Waleed Arafat. Novel targeted therapies and immunotherapy for advanced thyroid cancers. Mol Cancer. 2018; 17: 51. PMID: 29455653 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5817719/).

9. Berta Luzón-Toro, Raquel María Fernández, Leticia Villalba-Benito, Ana Torroglosa, Guillermo Antiñolo and Salud Borrego. Influencers on Thyroid Cancer Onset: Molecular Genetic Basis. Genes (Basel). 2019 Nov; 10(11): 913. PMID: 31717449 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6895808/).

10. Sarah Dermody, Andrew Walls, Earl H Harley Jr. Pediatric thyroid cancer: An update from the SEER database 2007-2012. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2016 Oct;89:121-6. doi:10.1016/j.ijporl.2016.08.005. Epub 2016 Aug 8. PMID: 27619041 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27619041/).

11. Samuel A. Wells, Jr.,corresponding author, Sylvia L. Asa, Henning Dralle, Rossella Elisei, Douglas B. Evans, Robert F. Gagel and others. Revised American Thyroid Association Guidelines for the Management of Medullary Thyroid Carcinoma. Thyroid. 2015 Jun 1; 25(6): 567–610. PMID: 25810047 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4490627/).

Программа La Fondation La Roche-Posay (Ля Фондейшн Ля Рош Позэ) и CCI (Международная Ассоциация по борьбе с детским раком) прилагают все усилия, чтобы гарантировать, что предоставленная информация является точной и актуальной на момент публикации. Мы не несем ответственность за информацию, предоставленную третьими лицами, в т.ч. теми, на которых ссылаемся или выделили в данной публикации. Информацию в данной публикации следует использовать как дополнение к соответствующим профессиональным консультациям в ваших конкретных обстоятельствах.