Нейтропения у детей со злокачественными новообразованиями: причины и последствия

Под ред.: Киргизова К.И., Заместителя директора (НИИ ДОиГ ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России) по научной и образовательной работе, врач-детский онколог, ведущий научный сотрудник, к.м.н.

Терапия злокачественных новообразований (ЗНО) может сопровождаться осложнениями различной степени тяжести, одним их которых является нейтропения. Что может стать причиной такого состояния у ребенка? По каким показателям оценивается степень этого осложнения и что делать, чтобы минимизировать риски для пациента? Разберемся более подробно, что это такое – нейтропения у детей.

Что такое нейтропения

Нейтропения – это состояние, для которого характерно снижение абсолютного количества нейтрофилов (АКН) в периферической крови. Данный диагноз устанавливается при показателях менее 1,0 × 10⁹/л у детей до года и менее 1,5 × 10⁹/л у более старших пациентов. Такое состояние может быть как врожденным, так и приобретенным, и часто возникает на фоне химиотерапии.

Справка. Нейтрофилы – наиболее многочисленная группа лейкоцитов в крови человека. Они являются частью врожденного иммунитета и выполняют функцию фагоцитоза патогенных микроорганизмов и продуктов распада тканей. Таким образом, от количества нейтрофилов напрямую зависит способность организма противостоять инфекциям.

Низкие нейтрофилы у ребенка во время химиотерапии объясняются поражением гранулоцитарного ростка. Как правило, нейтропения у детей начинает развиваться примерно через неделю после начала курса лечения и достигает пика в течение двух недель. Однако такой сценарий не является безусловным: глубина и длительность симптомов нейтропении у каждого конкретного пациента определяется индивидуально исходя его возраста, характера заболевания, состояния организма, а также режима химиотерапии.

Кроме того, развитие нейтропении у детей со ЗНО может быть связано с проведением лучевой терапии, однако такое осложнение встречается реже.

Причины нейтропении у детей

Если говорить о диагнозе в целом, причины нейтропении у детей могут иметь различный характер. Для общего ознакомления они перечислены в разделе «Классификация», однако подробно рассматривать каждую из них в рамках данной статьи нецелесообразно, поскольку в первую очередь нас интересуют случаи низкого уровня нейтрофилов в крови у ребенка, связанные непосредственно с проведением химиотерапии.

Причиной нейтропении в этом случае является повреждение быстроделящихся клеток костного мозга. Как следствие, показатель АКН снижается, а вместе с ним падает и способность организма противостоять инфекциям. И если, к примеру, хроническая доброкачественная нейтропения с аутосомно-доминантным типом наследования чаще остается интактной, то низкое число нейтрофилов у пациентов, получающих противоопухолевое лечение, сопровождается риском развития фебрильной нейтропении – угрожающего жизни ургентного состояния.

Классификация нейтропении

Глобально диагноз нейтропении у детей имеет несколько классификаций в зависимости от причины, вызвавшей низкое значение нейтрофилов в крови у ребенка, а также картины конкретного клинического случая. И хотя далеко не все они имеют отношение к случаям, возникающим у онкологических пациентов, для общего представления о диагнозе предлагаем коротко коснуться каждого из возможных вариантов.

Первичная и вторичная нейтропении

Получить общее представление о диагнозе позволяет классификация, основанная на возможной этиологии нейтропении у детей и взрослых (представлена в таблице ниже).

Генетически ассоциированные причины снижения нейтрофилов в крови у ребенка встречаются крайне редко, такие случаи считаются наиболее тяжелыми. Однако большинство нейтропений в педиатрии являются приобретенными, среди которых присутствует в том числе интересующее нас осложнение, возникающее во время противоопухолевого лечения.

Абсолютная и относительная нейтропении

Нейтропения может быть абсолютной или относительной:

Абсолютная нейтропения у детей диагностируется, если уменьшение процентного содержания нейтрофилов в анализе крови происходит на фоне их низкого количества.
Для относительной нейтропении характерно снижение удельного веса нейтрофилов при нормальном или повышенном их количестве.

Тяжесть нейтропении

Нижний предел нормы нейтрофилов составляет 1,5 × 10⁹/л (у детей до года – 1,0 × 10⁹/л). Если в анализе крови этот показатель опускается ниже указанного порога, врач диагностирует нейтропению различной степени тяжести:

При легкой нейтропении показатель АКН варьируется в диапазоне 1,0-1,5 × 10⁹/л (1000-1500/мкл).
Умеренная нейтропения диагностируется при АКН 0,5-1,0 × 10⁹/л (500-1000/мкл).
Нейтропения тяжелой степени устанавливается при очень низком АКН менее 0,5 × 10⁹/л (менее 500/мкл).

Для справки. Имея на руках результаты анализа крови с лейкоцитарной формулой, можно самостоятельно определить степень тяжести нейтропении, рассчитав показатель АКН по следующей формуле:
АКН = число лейкоцитов × (% сегментоядерных + % палочкоядерных).

Например, если число лейкоцитов составляет 2200, доля сегментоядерных нейтрофилов – 49%, а палочкоядерных – 1%, значит, АКН = 2200 × (0,49+0,01) = 1100/мкл, что соответствует нейтропении I степени (легкой).

Симптомы нейтропении

Как проявляется низкий уровень нейтрофилов? Ключевым симптомом нейтропении у детей является нарушение функции иммунной системы, что, в свою очередь, может привести к молниеносному развитию крайне тяжелых форм инфекционных заболеваний. Инфекционные агенты поступают в организм пациента многими путями, однако наибольшее количество бактериальных или грибковых инфекций развивается из эндогенной флоры пищеварительного тракта и/или кожи.

Потенциально опасным для жизни осложнением химиотерапии в детской онкологии является фебрильная нейтропения (ФН), которая наблюдается при развитии инфекционного процесса. Согласно критериям, принятым в Американском обществе инфекционных заболеваний, ФН диагностируется при:

однократном повышении температуры тела более 38,3°C и АКН менее 1,0 × 10⁹/л,
или двукратном повышении температуры тела более 38,0°C с интервалом в 1 час и АКН менее 0,5 × 10⁹/л (или менее 1,0 × 10⁹/л с тенденцией к дальнейшему снижению).

Важно понимать, что иммунная система при нейтропении не может в полной мере реагировать на попадание инфекционного агента в организм. В этом случае распространение инфекции происходит очень быстро, однако характерная клиническая картина может быть смазанной или отсутствовать. Зачастую единственным признаком фебрильной нейтропении является гипертермия, поэтому крайне важно контролировать температуру тела у ребенка, проходящего курс химиотерапии, и при ее повышении безотлагательно обращаться к врачу.

Диагностика нейтропении

Зная, что это значит – нейтропения у детей, можно диагностировать данное состояние исходя из анализов крови с последующим подсчетом АКН. Однако появление симптомокомплекса, характерного для ФН, требует более детального и, что крайне важно, немедленного проведения диагностических исследований для определения локализации инфекции, характера возбудителя и потенциального риска осложнений.

Стандартная диагностическая схема при фебрильной нейтропении включает:

1. Опрос и осмотр пациента с целью выявления возможного источника и скрытых очагов инфекции. На этом этапе также оценивается характер проводимой химиотерапии, наличие иных осложнений противоопухолевого лечения и другие особенности конкретного клинического случая.

2. Лабораторные исследования включают анализы мочи и крови с подсчетом лейкоцитарной формулы, а также биохимический анализ крови с обязательным определением уровня C-реактивного белка, билирубина, мочевины, креатинина и др. показателей. Кроме того, для определения возбудителя проводится культуральное исследование крови, мочи, отделяемого из полости рта и других биологических жидкостей и проб. В некоторых случаях выполняются серологические исследования, в том числе ПЦР для выявления вирусных инфекций. Полученные данные позволяют при необходимости скорректировать эмпирическое лечение нейтропении у детей, повысив тем самым его эффективность.

3. Лечащий врач дополнительно может назначить рентгенографию или компьютерную томографию грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости, КТ придаточных пазух носа и/или головы для выявления очагов инфекции. По показаниям также возможно проведение МРТ.

При подозрении на ФН данные диагностические мероприятия проводятся в момент обращения – это позволяет своевременно начать лечение нейтропении и, при необходимости, оперативно скорректировать назначенный курс.

Лечение нейтропении у детей

Как лечить нейтропению у пациентов с онкологией? Для увеличения количества нейтрофилов могут быть предложены следующие меры:

применение гранулоцитарных колониестимулирующих факторов (Г-КСФ), направленных на ускорение пролиферации и дифференцировки предшественников гемопоэза;
замещение предшественников гемопоэза донорскими либо собственными (заранее замороженными);
повышение устойчивости предшественников гемопоэза к воздействию химиотерапии.

Большое внимание врачи-онкологи уделяют клиническому применению Г-КСФ. Специфические ростовые факторы действуют на клетки на различных стадиях дифференцировки и стимулируют образование зрелых кроветворных клеток, помогая тем самым контролировать кроветворение.

Однако при присоединении инфекции данный терапевтический курс требует немедленной корректировки. Всем пациентам с признаками ФН еще до получения результатов анализов назначается эмпирическая антибиотикотерапия препаратами широкого спектра действия, которые эффективны при большинстве бактериальных инфекций. Результативность такой терапии оценивается через 48-72 часа: если температура снижается, а общее состояние пациента улучшается, в дальнейшем курс не корректируется, а его длительность определяется индивидуально лечащим врачом.

Если в течение первых трех дней улучшений не наблюдается, врач может пересмотреть схему терапии. В этом случае может потребоваться дополнительное введение гликопептидов, обладающих высокой активностью в отношении полирезистентной грамположительной флоры. При подозрении на грибковую инфекцию пациенту назначаются противогрибковые препараты. А наличие признаков вирусного поражения требует назначения соответствующего противовирусного лечения. Решение в этом случае принимается врачом исходя из состояния пациента с ФН, реакции на назначенные препараты и результатов проведенных исследований.

Прогноз при нейтропении

Нейтропения является одним из распространенных осложнений при химиотерапии: по статистике, примерно у половины детей, получающих противоопухолевое лечение, развивается по крайней мере один эпизод ФН. На сегодняшний день данное состояние заканчивается летальным исходом лишь в 1% случаев. При этом важно понимать, что столь благоприятный прогноз возможен только при своевременном начале терапии. Поэтому при развитии лихорадки ни в коем случае нельзя откладывать обращение к врачу – квалифицированная помощь позволит ребенку быстрее победить инфекцию и сосредоточиться на лечении онкологического заболевания.

Чтобы избежать развития ФН, важно соблюдать правила личной гигиены, следить за питанием, избегать любых травм кожи и слизистых. Более подробно меры профилактики стоит уточнить у лечащего врача – он подскажет, как уберечь ребенка от инфекций при нейтропении.

Список использованной литературы

1. Деордиева Е.А., Щербина А.Ю. «Нейтропении в практике детского гематолога/онколога». Журнал «Онкогематология», 2015;10(1):46-52. DOI: 10.17650/1818-8346-2015-1-46-52 (https://oncohematology.abvpress.ru/ongm/article/view/138/153).

2. Птушкин В.В., Жуков Н.В., Борисов В.И., Миненко С.В., Ларина Ю.В. «Профилактика нейтропении при химиотерапии миелостимуляторами пролонгированного действия». Журнал «Онкогематология», 2015;10(2):37-45. (https://oncohematology.abvpress.ru/ongm/article/view/143/158).

3. Сакаева Д.Д. «Методы коррекции токсической нейтропении при комбинированной химиотерапии злокачественных опухолей». Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина», Российский биотерапевтический журнал, №2/том 2/2003 (https://cyberleninka.ru/article/n/metody-korrektsii-toksicheskoy-neytropenii-pri-kombinirovannoy-himioterapii-zlokachestvennyh-opuholey).

4. Mary Territo, MD, David Geffen School of Medicine at UCLA. «Нейтропения (агранулоцитоз; гранулоцитопения)». Справочник MSD, профессиональная версия. Январь 2020.

5. Eva Brack, Stéphanie Wagner, Eveline Stutz-Grunder, Philipp K A Agyeman, Roland A Ammann. Temperatures, diagnostics and treatment in pediatric cancer patients with fever in neutropenia, NCT01683370. Sci Data. 2020 May 26;7(1):156. PMID: 32457478 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32457478/).

6. Annina N. von Allmen, Maxime G. Zermatten, Kurt Leibundgut, Philipp Agyeman and Roland A. Ammann. «Pediatric patients at risk for fever in chemotherapy-induced neutropenia in Bern, Switzerland, 1993-2012». Sci Data. 2018; 5: 180038. PMID: 29534058 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5849221/).

7. Орлова Р.В., Чубенко В.А. «Фебрильная нейтропения. Инфекционно-токсический шок». Журнал «Практическая онкология», Т. 7, № 2-2006 (https://rosoncoweb.ru/library/journals/practical_oncology/arh026/01.pdf).

8. National Cancer Institute, Infection and Neutropenia during Cancer Treatment. January 23, 2020 (https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/side-effects/infection).

9. Zeynep Canan Ozdemir, Yeter Duzenli Kar, Bilge Kasaci and Ozcan Bor. Etiological causes and prognosis in children with neutropenia. North Clin Istanb. 2021; 8(3): 236-242. PMID: 34222803 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8240243/).

10. Thanyathorn Jungrungrueng, Suvaporn Anugulruengkitt, Supanun Lauhasurayotin and others. The Pattern of Microorganisms and Drug Susceptibility in Pediatric Oncologic Patients with Febrile Neutropenia. J Pathog. 2021; 2021: 6692827. PMID: 33854800 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8021465/).

Программа La Fondation La Roche-Posay (Ля Фондейшн Ля Рош Позэ) и CCI (Международная Ассоциация по борьбе с детским раком) прилагают все усилия, чтобы гарантировать, что предоставленная информация является точной и актуальной на момент публикации. Мы не несем ответственность за информацию, предоставленную третьими лицами, в т.ч. теми, на которых ссылаемся или выделили в данной публикации. Информацию в данной публикации следует использовать как дополнение к соответствующим профессиональным консультациям в ваших конкретных обстоятельствах.