Острый лимфобластный лейкоз у детей

Под ред.: Киргизова К.И., Заместителя директора (НИИ ДОиГ ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России) по научной и образовательной работе, врач-детский онколог, ведущий научный сотрудник, к.м.н.

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) – это самый распространенный тип злокачественного заболевания у детей. Как он проявляется, какими методами диагностируется, какие имеет прогнозы и методы лечения – расскажем максимально понятно и подробно.

Что такое ОЛЛ?

ОЛЛ – это злокачественное заболевание системы кроветворения, при котором поражаются клетки костного мозга. Суть его заключается в том, что здоровые (нормальные) клетки крови вытесняются опухолевыми (лейкозными) клетками. Это вызывает жар и лихорадку, частые инфекции, проблемы со свертыванием крови (гематомы, лопнувшие капилляры), повышенную утомляемость, потерю веса и другие нарушения.

(ОЛЛ) является самым распространенным онкологическим заболеванием у детей – он составляет около 25 % всех злокачественных новообразований у детей и подростков в возрасте до 18 лет. При этом именно лимфобластный лейкоз диагностируется в 80–90 % случаев заболевания детской лейкемией.

Суть лимфобластного лейкоза у детей заключается в том, что в органах кроветворения нарушается процесс созревания лимфоцитов. Лимфоциты – это белые клетки крови, которые помогают организму бороться с инфекциями, обеспечивая его защиту от чужеродных микроорганизмов. При лимфобластном лейкозе резко увеличивается количество незрелых белых кровяных клеток (бластов), которые замещают нормальные клетки крови и, собственно, вызывают у детей симптомы ОЛЛ.

Виды лимфобластной лейкемии

Согласно международной классификации, принятой Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), и международному классификатору болезней (МКБ-10) ОЛЛ подразделяется на 2 большие группы, которые могут делиться на мелкие подгруппы:

• ОЛЛ из В-клеток предшественников (В-ОЛЛ).
• ОЛЛ из Т-клеток предшественников (Т-ОЛЛ).

В-клеточный ОЛЛ

При В-ОЛЛ происходит мутация незрелых клеток-предшественников В-лимфоцит‎ов, которые отвечают за формирование антител, обеспечивающих гуморальный иммунитет. В-клеточный ОЛЛ считается более благоприятным вариантом с точки зрения прогноза выживаемости. Однако прогноз зависит от комбинации факторов риска.

Т-клеточный ОЛЛ

При Т-ОЛЛ мутируют незрелые клетки-предшественники Т-лимфоцит‎ов, влияющие на формирование антител, обеспечивающих клеточно-опосредованный иммунитет. Т-клеточный лимфобластный лейкоз у детей имеет менее благоприятный прогноз, однако он также успешно лечится и обладает хорошими показателями по выживаемости.

Симптомы ОЛЛ у детей

Заподозрить диагноз ОЛЛ можно по следующим признакам:

• повышенная утомляемость и слабость;
• снижение аппетита, потеря веса;
• лихорадка (жар, высокая температура);
• легко возникающие кровоподтеки и частые кровотечения в области слизистых;
• увеличение лимфатических узлов;
• боли в костях и суставах.

Достаточно быстро раковые клетки начинают вытеснять здоровые не только в костном мозге‎, но и в других органах детского организма. Это провоцирует дальнейшие осложнения ОЛЛ, а именно:

• боли в руках и ногах;
• тошноту, рвоту и боли в животе;
• поражение центральной нервной системы (нарушения зрения, координации, менингеальные симптомы);
• увеличение печени и селезенки, у мальчиков могут увеличиваться яички.

Все эти симптомы развиваются именно потому, что без лечения лейкозные клетки беспрепятственно размножаются в костном мозге, подавляя формирование здоровых клеток крови, необходимых для организма. Недостаток эритроцитов приводит к нехватке в крови кислорода и признакам анемии, тромбоцитов – к проблемам со свертываемостью, а здоровых лимфоцитов и гранулоцитов – к повышенной восприимчивости к инфекциям (их возбудителям).

Все симптомы лейкозов с подробным описанием представлены на информационном портале о лейкозе от благотворительного фонда «Живи» https://infoleikoz.ru/category/symptoms/.

Диагностика ОЛЛ

Т- и В-клеточный ОЛЛ различают и определяют с помощью специального исследования – иммунофенотипирования. Конкретную подгруппу ОЛЛ, от которой будут зависеть точный сценарий и перспективы лечения, устанавливают на основании результатов комплексного обследования ребенка. Ниже мы постараемся разъяснить все этапы диагностики максимально простыми словами.

Сбор анамнеза и физическое обследование

На первом приеме врач-детский онколог-гематолог обязательно должен выслушать жалобы пациента, отмечая характерные для ОЛЛ признаки и симптомы, собрать данные о семейной истории онкологических заболеваний. При непосредственном осмотре нужно оценить общее состояние, внешний вид (бледность, анемичность, наличие гематом), соотношение роста и веса ребенка. Рекомендуется обращать особое внимание на увеличение лимфоузлов, размеры печени и селезенки, у мальчиков также на размеры яичек.

Анализы крови

Данные этого анализа позволяют оценить произошедшие изменения в показателях крови, степень анемии и необходимость переливания крови или ее компонентов. Кроме того, это помогает определить стадию болезни и группу риска, а также назначить соответствующую терапию.

Также рекомендуется сдать общетерапевтический биохимический анализ крови для оценки распространения болезни и коагулограмму для определения рисков развития осложнений, связанных со свертываемостью крови.

Цитохимическое исследование костного мозга

Это исследование результатов пункции костного мозга с помощью определенных химических реакций, «раскрашивающих» клетки в разные цвета. Цитохимическое исследование выполняется одним из первых, так как оно позволяет точно отличить ОЛЛ от других видов лейкемии.

Иммунофенотипирование

Этот метод лабораторной диагностики клеток-предшественниц костного мозга основан на отслеживаемой реакции антител на антигены клеток, к которым присоединены специальные флуоресцентные метки. Иммунофенотипирование – это золотой стандарт диагностики ОЛЛ, который позволяет установить В- или Т-клеточную природу лимфобластного лейкоза, определить группу риска и подобрать тактику лечения.

Цитогенетическое и молекулярно-генетическое исследования

Цитогенетический анализ (кариотип) и молекулярно-генетическое тестирование (FISH-метод) – это высокотехнологичные исследования пары хромосом, полученных из клеток костного мозга, на определенные типы мутаций. Они позволяют выявить наличие определенной мутации и, соответственно, уточнить тактику и схемы терапии, а также прогноз заболевания.

Спинномозговая (люмбальная) пункция

В ходе диагностики специалисты оценивают уровень белка и глюкозы в спинномозговой жидкости. Также они исследуют ее под микроскопом и подтверждают или исключают поражение центральной нервной системы, что, опять же, позволяет лучше подобрать адекватную терапию и выявить необходимость в дополнительных методах лечения.

Рентген, компьютерная томография и ультразвуковое исследование

Всем пациентам с подозрением на ОЛЛ или с уже установленным диагнозом рекомендуется выполнить рентгенографию или компьютерную томографию органов грудной клетки, которые позволят установить наличие и размеры опухолей в этой зоне. Также показано ультразвуковое исследование органов брюшной полости, которое помогает оценить распространенность заболевания и степень поражения внутренних органов.

Методы лечения ОЛЛ

Основными методами лечения лимфобластной лейкемии являются химиотерапия, лучевая терапия и трансплантация стволовых клеток. В последнее десятилетие частью стандартов стала и высокотехнологичная таргетная терапия. Далее мы расскажем про каждый из этих методов подробнее.

Химиотерапия

Комбинированная цитостатическая терапия (это более правильное название химиотерапии) является одной из самых распространенных схем консервативного лечения ОЛЛ. Она заключается во внутривенном, внутримышечном и интратекальном (через прокол оболочки спинного мозга) введении специальных препаратов – цитостатиков.

Цитостатики – это противоопухолевые средства, которые призваны подавить слишком быстрые процессы роста, развития и деления злокачественных клеток крови. Конкретная комбинация препаратов, их дозировка и способы введения определяются индивидуально, согласно одному из утвержденных протоколов лечения.

Одним из недостатков химиотерапии является тот факт, что цитостатические средства влияют не только на злокачественные, но и (хоть и в меньшей степени) на здоровые клетки. Такое лечение имеет достаточно много побочных эффектов – однако, разумеется, его польза в случае успешного излечения от рака неоспорима.

Таргетная терапия

Это современная химиотерапия нового типа, один из передовых методов лечения ОЛЛ у детей. Она основана на введении препаратов, которые воздействуют непосредственно на опухолевые клетки, не затрагивая (в отличие от предыдущих поколений лекарств) здоровые.

Задача таргетных препаратов заключается в том, чтобы нарушить базовые функции раковых клеток, останавливая их рост, развитие и размножение. Для применения таргетной терапии необходимо наличие у опухолевых клеток специфических мишеней. Эти мишени выявляются в процессе обследования.

Трансплантация костного мозга

Сейчас эта процедура называется трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), однако многие до сих пор называют ее просто трансплантацией стволовых клеток или костного мозга.

В настоящее время ТГСК не входит в стандартные протоколы лечения первичного ОЛЛ у детей из группы низкого риска. Ее назначают в случае возникновения рецидива ОЛЛ, либо пациентам из группы высокого риска или с определенными видами ОЛЛ (с плохим прогнозом).

Лучевая терапия

Этот вид лечения основан на воздействии радиации через внешние источники излучения на опухолевые клетки, либо на прямом введении радиоактивных веществ в организм. Из-за большого количества прямых и отдаленных побочных эффектов в современных протоколах лучевая терапия используется только для лечения небольшой подгруппы пациентов с конкретными типами ОЛЛ, попадающих в группу высокого риска смертности. Также лучевая терапия используется для профилактики поражения опухолевыми клетками центральной нервной системы у определенной группы больных.

Этапы лечения ОЛЛ

В российских клинических рекомендациях по лечению ОЛЛ описаны следующие фазы терапии (ниже мы расскажем о них подробнее):

• Индукционная терапия.
• Консолидирующая терапия.
• Реиндукционная терапия.
• Поддерживающая терапия.

В некоторых международных протоколах им предшествует подготовительная фаза. Она заключается в том, чтобы с помощью короткого курса химиотерапии снизить первоначальное количество лейкозных клеток в организме.

Индукционная фаза

На этом этапе специалисты подключают комбинированную химиотерапию (по протоколам рекомендуется не менее 4 препаратов). Ее цель заключается в том, чтобы уничтожить максимально возможное количество раковых клеток и вывести ребенка в ремиссию. Длится данная фаза от 5 до 8 недель, с периодическим контролем показателей крови и других параметров и оценкой ответа на терапию. В это же время ведут профилактику или лечение нейролейкемии (повреждений центральной нервной системы): вводят специальные препараты в оболочку мозга.

Консолидирующая фаза

На этом этапе специалисты работают с теми лейкозными клетками, которые смогли «пережить» стадию активной химиотерапии. Подбирают новые комбинации препаратов и/или дополнительные методы лечения, также при необходимости подключают лучевую терапию – в частности, краниальное облучение (облучение головного мозга). Продолжительность этого этапа может составлять несколько месяцев (как правило, не более 4).

Реиндукционная фаза

На этом этапе повторяются принципы индукционной терапии – с помощью комбинации цитостатических препаратов ведется интенсивное уничтожение остаточных лейкозных клеток. Цель – добиться стойкой ремиссии и снизить вероятность рецидивов ОЛЛ. Длительность данного этапа определяют индивидуально, в зависимости от результатов предыдущих фаз. Если реиндукция требует нескольких курсов применения цитостатиков, то между ними делаются перерывы.

Поддерживающая фаза

Самый длительный этап лечения – он может длиться несколько лет (согласно рекомендациям, до достижения общей продолжительности терапии сроком в 2 года). В этот период ребенок периодически получает низкодозные комбинации препаратов, которые помогают уничтожать оставшиеся раковые клетки и предотвращать появление новых. Если по истечении 5 лет от начала лечения не случилось рецидива ОЛЛ, то ребенок считается выздоровевшим.

Прогноз при лечении ОЛЛ у детей

На оценку этого риска и прогноз выживаемости при ОЛЛ влияют следующие факторы:

• Тип лейкоза: для В-клеточных форм ОЛЛ прогноз благоприятнее, чем для Т-клеточных.
• Наличие конкретной генетической мутации: риск будет выше для ОЛЛ с филадельфийской хромосомой, нарушением хромосом 1, 11 или 19. При этом лейкоз, например с наличием гибридного гена ETV6-RUNX1, будет отнесен к группе благоприятного прогноза.
• Числовые хромосомные аномалии: увеличение количества хромосом (гиперплоидия) в клетке считается благоприятным прогностическим фактором, а уменьшение (гипоплоидия) – неблагоприятным.
• Статус после первых фаз лечения: резкое падение количества бластных (незрелых клеток) после начала лечения считается хорошим признаком. Если же лейкозные клетки плохо отвечают на терапию, пациент переводится в группу высокого риска.

Однако всегда следует помнить, что, во-первых, данный прогноз является общестатистическим, а не индивидуальным. Во-вторых, методы лечения постоянно совершенствуются и обновляются, а прогнозы при ОЛЛ у детей пересматриваются и улучшаются. В целом современные протоколы лечения позволяют добиться стойкой ремиссии и выздоровления более чем у 80 % детей с лейкемией. Актуальные схемы терапии существенно снизили количество осложнений от лечения.

Вероятность рецидива ОЛЛ

Точно предсказать вероятность рецидива, т. е. повторного появления лейкозных клеток, в каждом конкретном случае очень сложно. Общие прогнозы для пациентов рассчитываются, исходя из подгруппы лейкоза и факторов риска, перечисленных нами в предыдущем разделе.

Исследования показывают, что некоторые подгруппы ОЛЛ (типы генетических мутаций) ассоциируются с более высокими рисками рецидивов, чем остальные. Однако механизмы возникновения рецидивов до конца пока не изучены. Специфических профилактических мер по предотвращению рецидивов ОЛЛ, к сожалению, не существует. Однако очень важно продолжать наблюдение у профильных специалистов и регулярно сдавать анализы крови, чтобы вовремя обнаружить рецидив или подтвердить его отсутствие.

Последствия ОЛЛ

Как и в случае с большинством онкологических заболеваний, долгосрочные последствия ОЛЛ могут быть связаны не только с самой болезнью, но и с достаточно агрессивным (для организма) ее лечением. К последствиям ОЛЛ относят любые физиологические и психологические проблемы, наступившие после и вследствие лечения от лейкоза.

Сюда входят:

• рецидивы ОЛЛ или манифестация других видов рака, если они, например, спровоцированы перенесенным в ходе лечения от ОЛЛ облучением;
• нарушения обмена веществ и эндокринные заболевания;
• заболевания костей и суставов;
• проблемы с желудочно-кишечным трактом;
• сердечно-сосудистые и легочные нарушения;
• депрессия и другие психологические проблемы.

Источники

1. Клинические рекомендации Министерства здравоохранения Российской Федерации «Острый лимфобластный лейкоз», 2020.

2. Соколова Т.А., Котловский Ю.В., Дубынина Е.В., Ивановская О.В., Веселова В.К., Кузнецова Е.Ю. Цитогенетическая диагностика при онкогематологических заболеваниях. Академия Естествознания, 2012. ISBN: 978-5-91327-211-9.

3. Swerdlow S.H. and authors. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms, Blood. 2016 May 19;127(20):2375–90. Prepublished online 2016 Mar 15. doi: 10.1182/blood-2016-01-643569. PMID: 26980727. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4874220/.

4. Bernbeck B., Wüller D., Janssen G., Wessalowski R., Göbel U., Schneider D.T. Symptoms of childhood acute lymphoblastic leukemia: red flags to recognize leukemia in daily practice Klin Padiatr. 2009;221(6):369–73. doi: 10.1055/s-0029-1239538. PMID: 19890789. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19890789/.

5. Davis A.S., Viera A.J., Mead M.D. Leukemia: an overview for primary care. Am Fam Physician. 2014;89(9):731–8. PMID: 24784336. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24784336/.

6. Cossarizza A., Chang H.D., Radbruch A. et al., Guidelines for the use of flow cytometry and cell sorting in immunological studies (second edition), Eur J Immunol. 2019;49(10):1457–973. doi: 10.1002/eji.201970107. PMID: 31633216. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7350392/.

7. Biancotto A., McCoy J.P. Studying the Human Immunome: The Complexity of Comprehensive Leukocyte Immunophenotyping, Curr Top Microbiol Immunol. 2014;377:23–60. doi: 10.1007/82_2013_336. PMID: 23975032. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4184245/.

8. Hunger S.P., Mullighan C.G. Acute Lymphoblastic Leukemia in Children. N Engl J Med. 2015;373(16):1541–52. doi: 10.1056/NEJMra1400972.. PMID: 26465987.

9. Bürger B. et al. Diagnostic cerebrospinal fluid examination in children with acute lymphoblastic leukemia: Significance of low leukocyte counts with blasts or traumatic lumbar puncture. J. Clin. Oncol. 2003;21(2):184–8. PMID: 12525508.

10. National Cancer Institute. Advances in Leukemia Research, 2020. https://www.cancer.gov/types/leukemia/research.

11. Whitehead T.P., Metayer C., Wiemels J.L., Singer A.W., Miller M.D. Childhood Leukemia and Primary Prevention, Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care. 2016;46(10):317–52. doi: 10.1016/j.cppeds.2016.08.004. PMID: 27968954. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5161115/

12. Forero-Castro M., Montaño A., Robledo C., García de Coca A., Fuster J.L., de las Heras N., Queizán J.A., Hernández-Sánchez M., Corchete-Sánchez L.A., Martín-Izquierdo M., Ribera J., Ribera J.M., Benito R.,Hernández-Rivas J.M. Integrated Genomic Analysis of Chromosomal Alterations and Mutations in B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia Reveals Distinct Genetic Profiles at Relapse. Diagnostics (Basel) 2020;10(7):455. Published online 2020 Jul 4. doi: 10.3390/diagnostics10070455. PMID: 32635531. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7400270/.

Программа La Fondation La Roche-Posay (Ля Фондейшн Ля Рош Позэ) и CCI (Международная Ассоциация по борьбе с детским раком) прилагают все усилия, чтобы гарантировать, что предоставленная информация является точной и актуальной на момент публикации. Мы не несем ответственность за информацию, предоставленную третьими лицами, в т.ч. теми, на которых ссылаемся или выделили в данной публикации. Информацию в данной публикации следует использовать как дополнение к соответствующим профессиональным консультациям в ваших конкретных обстоятельствах.