Острый миелобластный лейкоз

Под ред.: Киргизова К.И., Заместителя директора (НИИ ДОиГ ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России) по научной и образовательной работе, врач-детский онколог, ведущий научный сотрудник, к.м.н.

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) у детей занимает 2-е место среди всех детских лейкемий. Что представляет собой и как проявляется миелобластный лейкоз? Как он лечится и какие могут быть прогнозы? Разбираемся подробно.

Что такое ОМЛ?

ОМЛ – это рак крови, злокачественная трансформация миелоидного ростка крови, которая ведет к быстрому размножению измененных белых кровяных клеток. ОМЛ у детей составляет около 20 % всех случаев острых лейкозов и около 6 % всех детских онкологических заболеваний.

Этиология и патогенез (механизмы возникновения и развития) миелоидного лейкоза связаны с многоэтапными мутациями так называемых гемопоэтических клеток-предшественниц. Это клетки системы кроветворения, из которых потом получаются все остальные виды клеток крови – в том числе, эритроциты, тромбоциты и лейкоциты.

Формы ОМЛ

Диагноз «миелобластный лейкоз» у детей устанавливается при обнаружении в костном мозге или в периферической крови более 20 % бластных (незрелых) клеток. Существует несколько разновидностей классификации ОМЛ – в зависимости от типов нарушений, генетических мутаций или степени созревания миелобластов.

Согласно международной классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2016 года, существует несколько групп ОМЛ у детей (некоторые из них делятся еще на подгруппы в зависимости от мутации конкретных генов):

• ОМЛ с устойчиво выявляемыми генетическими аномалиями;
• ОМЛ с изменениями, связанными с миелодисплазией;
• Миелоидные неоплазии, связанные с предшествующей химиотерапией;
• ОМЛ, по-другому не специфицированные (NOS);
• Миелоидная саркома (экстрамедуллярная миелоидная опухоль; гранулоцитарная);
• Саркома, хлорома;
• Миелоидные опухоли, связанные с синдромом Дауна;
• Опухоль из плазмацитоидных дендритных клеток;
• Острые лейкозы неопределенной линии дифференцировки.

Международная классификация болезней (МКБ) приводит другие формулировки этого диагноза:

• C92.0 ОМЛ.
• C92.3 Миелоидная саркома (хлорома, гранулоцитарная саркома).
• C92.4 Острый промиелоцитарный лейкоз.
• C92.5 Острый миеломоноцитарный лейкоз.
• С92.6 Острый миелоидный лейкоз с 11q23-аномалией.
• C92.7 Другой миелоидный лейкоз.
• С92.8 Острая миелоидная лейкемия с мультилинейной дисплазией.
• C92.9 Миелоидный лейкоз неуточненный.
• С93.0 Острый моноцитарный лейкоз.
• C94.0 Острая эритремия и эритролейкоз.
• C94.2 Острый мегакариобластный лейкоз.

В российских клинических протоколах, как правило, используется классификация ВОЗ и МКБ 10 – они дифференцируют ОМЛ по типу мутировавших генов, что важно для подбора адекватной терапии и определения прогноза.

Симптомы ОМЛ у детей

Приводим список симптомов, при наличии которых лучше немедленно проконсультироваться с детским педиатром, гематологом или онкологом по поводу ОМЛ:

• анемия (частая/постоянная усталость, вялость, бледность);
• кожный геморрагический синдром («беспричинные» синяки, лопнувшие капилляры и т. д.);
• регулярно возникающая интоксикация и лихорадка, частые инфекционные заболевания;
• увеличение печени, селезенки и лимфатических узлов.

Если ОМЛ не удалось распознать на ранней стадии, возможны также и такие симптомы, как поражение центральной нервной системы, боли в костях и суставах, инфильтрация (наличие уплотнений) кожи и слизистых.

Факторы риска для ОМЛ

Точные причины возникновения и развития ОМЛ до сих пор не установлены, однако можно дать осторожный прогноз относительно того, какие дети находятся в зоне риска:

1. Наличие сиблинга (брата или сестры, особенно близнеца) с диагностированным лейкозом.
2. Подтвержденный миелодиспластический синдром.
3. Перенесенная лучевая или химиотерапия.
4. Ряд генетически обусловленных заболеваний:

• врожденная агаммаглобулинемия (болезнь Брутона);
• атаксия-телеангиоэктазия (синдром Луи-Бар);
• анемия Даймонда–Блекфана;
• анемия Фанкони;
• синдром Дауна;
• синдром Ли-Фраумени;
• синдромы репарации неспаренных оснований;
• нейрофиброматоз 1-го типа;
• синдром Нунан;
• синдром Блума;
• синдром Швахмана–Даймонда.

Однако важно понимать, что методов профилактики лейкоза не существует – поэтому, даже если ребенок попадает в одну из этих групп, заранее предпринять какие-то меры по предотвращению ОМЛ нельзя.

Диагностика ОМЛ

Непосредственно диагноз ОМЛ устанавливается и подтверждается с помощью различных исследований лейкемических клеток крови и других методов диагностики. Далее мы расскажем о них подробнее.

Обследование при ОМЛ

На первичном медицинском осмотре врач должен внимательно собрать анамнез, опросить родителей о подтвержденных клинических случаях рака среди родственников, оценить общее физическое состояние ребенка:

• признаки анемии;
• наличие жара и лихорадки;
• проявления геморрагического синдрома на коже и слизистых;
• лейкемическую инфильтрацию (уплотнения) кожи;
• неврологический статус.

После этого пациента необходимо направить на дальнейшую диагностику с помощью лабораторных и инструментальных исследований.

Анализы крови при ОМЛ

Одним из базовых исследований, необходимых для диагностики ОМЛа, является общий клинический анализ крови. При его выполнении необходимо исследовать уровень гемоглобина, количество эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов. Лейкоцитарная формула при таком анализе обязательно должна быть подсчитана вручную, автоматического подсчета недостаточно.

Аспирация (пункция) костного мозга

Забор пункции костного мозга – это рутинная процедура, без которой невозможно представить полную диагностику ОМЛ. Она производится, как правило, под общей анестезией и позволяет получить достаточное количество препаратов (образцов) костного мозга.

Цитологическое исследование

Миелограмма или цитологическое исследование мазка костного мозга – это лабораторное исследование, при котором оценивают морфологическую структуру клеточных элементов. Именно на этом этапе подсчитывают количество бластных (незрелых) клеток в мазке. Если их более 20 %, то ставят диагноз ОМЛ.

Также выполняются цитологическое и цитохимическое исследования костного мозга. Цитохимия позволяет подтвердить факт ОМЛ и определить его клеточную дифференцировку (подтип).

Иммунофенотипирование

Это исследование позволяет определить принадлежность бластных клеток и, соответственно, подтвердить диагноз ОМЛ. Оно также выполняется на клетках костного мозга с помощью специальной системы флуоресцентных меток, присоединенных к антигенам клеток.

Цитогенетическое и молекулярно-генетическое исследования

Они выполняются при первичной диагностике ОМЛ, а также при подтвержденном рецидиве заболевания.

Это особенно важно, так как ученые доказали прямую связь между количеством и типом хромосомных аномалий и прогнозом выживаемости у пациентов с ОМЛ.

Существует также молекулярно-цитогенетическое (FISH-метод) исследование, которое дает возможность подтвердить эту информацию и подобрать максимально точную терапию. В ряде случаев на основе этих исследований может быть подобран препарат для таргетной терапии.

Спинномозговая пункция

Спинномозговая (люмбальная) пункция – это забор спинномозговой жидкости, который осуществляется путем прокола оболочки спинного мозга специальной иглой в области поясницы.

В целом при ОМЛ центральная нервная система оказывается затронутой менее чем в 5 % случаев. Однако в клинических рекомендациях данная процедура является обязательной в том случае, если ее позволяет осуществить уровень тромбоцитов и лейкоцитов у пациента.

Компьютерная томография, магнитно-резонансная томография и ультразвуковое исследование

Данные процедуры выполняются как до начала терапии, так и в ходе лечения. Компьютерная и магнитно-резонансная томографии головного мозга и грудной клетки позволяют определить изменения в структурах мозга, легочной ткани и расположенных рядом органах. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости, малого таза, а также яичек (у мальчиков) помогает оценить размеры соответствующих органов, печени, селезенки и лимфатических узлов.

Лечение ОМЛ

В основе лечения ОМЛ у детей лежит метод интенсивной полихимиотерапии – комбинированное сочетание различных препаратов. При необходимости химиотерапию дополняют трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Ниже мы раскроем суть этих методов.

Химиотерапия при ОМЛ

Эффективность химиотерапии при лечении ОМЛ зависит от 2 важнейших факторов: специфичности (точности подбора) препаратов и адекватности сопроводительного лечения.

Действие цитостатиков направлено на подавление роста, развития и распространения злокачественных клеток крови. Для лечения ОМЛ эффективно применяется сравнительно небольшое количество препаратов, поэтому в настоящее время в медицине идут активные поиски средств для таргетной терапии.

Таргетная терапия

В целом суть таргетной терапии заключается в прицельном воздействии на раковые клетки. В отличие от традиционной химиотерапии, которая «бьет» широким кругом по всем клеткам крови, таргетная терапия здоровые клетки не затрагивает. Она действует точечно, разрушая именно лейкозные клетки конкретного типа и подгруппы.

В случае с ОМЛ таргетная терапия пока носит скорее экспериментальный характер, и в широкой практике для большинства типов ОМЛ не применяется. Однако именно с этим методом и его дальнейшим развитием специалисты связывают большие надежды на критическое улучшение средних прогнозов выживаемости при ОМЛ.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

Трансплантация гемопоэтических клеток (ТГСК), также известная как трансплантация костного мозга, это замена злокачественных лейкозных клеток пациента здоровыми кроветворными клетками донора. Она проводится для пациентов группы высокого риска при достижении первой ремиссии. Для такой трансплантации подходят HLA-совместимые родственные или неродственные доноры.

Также ТГСК показана детям с рецидивами ОМЛ и рефрактерным (не отвечающим на химиотерапию) течением болезни.

Лучевая терапия

При лечении ОМЛ у детей к лучевой терапии прибегают достаточно редко. Согласно российским клиническим рекомендациям краниальную лучевую терапию (т. е., облучение головного мозга) назначают детям старше 3 лет, у которых диагностировано первичное поражение центральной нервной системы, не отвечающее на лечение с помощью химических препаратов.

Этапы лечения ОМЛ

Базовые этапы лечения ОМЛ включают в себя 2 основные фазы: индукцию и консолидацию.

Индукция

Курс индукции заключается в применении базовой комбинации препаратов, эффективных в отношении ОМЛ. Он направлен на достижение ремиссии и восстановление гемопоэза – процесса нормального образования, развития и созревания здоровых клеток крови.

Дозировка препаратов и продолжительность курса подбираются индивидуально при соблюдении основного принципа лечения острых лейкозов: максимум эффективности при минимуме токсичности.

Консолидация

Консолидирующая терапия – это короткая (не более 3 курсов) фаза, в ходе которой специалисты стремятся уничтожить оставшиеся после этапа индукции раковые клетки. Это необходимо для достижения стойкой ремиссии и уменьшения рисков возникновения рецидива. Как раз после завершения фазы консолидации при необходимости проводят ТГСК.

Поддерживающая терапия

Необходимость этого этапа при лечении ОМЛ в данный момент является предметом дискуссий в медицинской среде. В настоящее время назначение поддерживающей терапии при ОМЛ обсуждают в каждом случае индивидуально, взвешивая пользу и риски для конкретного пациента.

Прогноз при ОМЛ у детей

Важно понимать, что в онкологии понятие «прогноз» отличается от привычного для обычной аудитории понятия «продолжительность жизни». Задача медицины – не отвечать на вопрос «Сколько живут люди с данным диагнозом?», а давать прогностические риски, от которых будут зависеть, в том числе, выбор терапии и тактика ведения пациента.

Так, в зависимости от результатов исследования кариотипа и установления точных хромосомных аномалий всех детей с ОМЛ делят на 3 основные группы: благоприятного, промежуточного и неблагоприятного прогноза. От того, в какую группу попадет пациент, зависит тактика лечения, подбор дозировок химиотерапии, возможность применения таргетной терапии и необходимость проведения ТГСК.

Выживаемость детей с острым промиелоцитарным лейкозом доходит до 80–90 %. При этом ученые проводят клинические исследования и разрабатывают новые методы лечения ОМЛ.

Вероятность рецидива ОМЛ

Под рецидивом ОМЛ понимают нахождение не менее 10 % лейкемических бластов в костном мозге или любые новообразования в области спинного мозга не менее чем через 1 месяц после установления первой полной ремиссии. К сожалению, рецидив ОМЛ случается у 40 % пациентов.

При терапии рецидивов прибегают к интенсивной высокодозной полихимиотерапии и ТГСК. Прогностические риски рассчитываются для каждого пациента индивидуально.Методов профилактики рецидива ОМЛ также не существует. Однако каждому пациенту, достигшему ремиссии, рекомендовано регулярное диспансерное наблюдение для контроля состояния и, в том числе, для ранней диагностики возможного рецидива болезни.

Последствия ОМЛ

Как сам ОМЛ, так и методы его лечения оказывают существенное влияние на организм. К последствиям и осложнениям, возникшим из-за ОМЛ или его терапии, относятся:

• рецидив ОМЛ;
• рак, возникший в результате лечения ОМЛ;
• заболевания костей и желудочно-кишечного тракта;
• нарушения в работе сердечно-сосудистой и легочной систем;
• эндокринные заболевания;
• психологические и неврологические проблемы, включая нарушения сна, депрессию, сложности с планированием своих действий и др.

Конечно, этот перечень не может не расстраивать… Однако важно понимать, что при выборе методов лечения ОМЛ врачи всегда руководствуются принципом баланса между его эффективностью и токсичностью, стремясь защитить детский организм от излишне агрессивного воздействия. В последние годы наблюдается оптимистичный рост количества доступных препаратов для лечения ОМЛ, и ученые всеми силами стремятся улучшить показатели выживаемости и снизить число отдаленных последствий заболевания.

Читайте реальные истории детей, родителей и врачей, ведущих борьбу с лейкозом.

Источники

1. Национальное общество детских гематологов и онкологов. Клинические рекомендации «Острые миелоидные лейкозы», 2020.

2. Arber D.A., Orazi A., Hasserjian R., Thiele J., Borowitz M.J., Le Beau M.M., Bloomfield C.D., Cazzola M., Vardiman J.W. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127(20):2391–405. doi: 10.1182/blood-2016-03-643544. PMID: 27069254. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27069254/ https://www.who.int/medical_devices/diagnostics/selection_in-vitro/selection_in-vitro-meetings/00035_07_WHO_2391.full.pdf.

3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра (МКБ-10). https://mkb-10.com/index.php?pid=1513.

4. Kulsoom B., Shamsi T.S., Ahmed N., Hasnain S.N. Clinical presentation of acute myeloid leukaemia A decade-long institutional follow-up. J Pak Med Assoc. 2017;67(12):1837–42. PMID: 29256526. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29256526/.

5. Davis A.S., Viera A.J., Mead M.D. Leukemia: an overview for primary care. Am Fam Physician. 2014;89(9):731–8. PMID: 24784336. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24784336/.

6. Cossarizza A., Chang H.D., Radbruch A. et al. Guidelines for the use of flow cytometry and cell sorting in immunological studies (second edition). Eur J Immunol. 2019;49(10):1457–973. doi: 10.1002/eji.201970107. PMID: 31633216. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7350392/.

7. Biancotto A., McCoy J.P. Studying the Human Immunome: The Complexity of Comprehensive Leukocyte Immunophenotyping. Curr Top Microbiol Immunol. 2014;377:23–60. doi: 10.1007/82_2013_336. PMID: 23975032. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4184245/.

8. Shi L.-H., Ma P., Liu J.-S., Li Y., Wang Y.-F., Guo M.-F., Liu W. Current views of chromosomal abnormalities in pediatric acute myeloid leukemia (AML). Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2017;21(4Suppl):25–30. PMID: 29165769. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29165769/.

9. Elgarten C.W., Aplenc R. Pediatric acute myeloid leukemia: updates on biology, risk stratification, and therapy. Curr Opin Pediatr. 2020;32(1):57–66. doi: 10.1097/MOP.0000000000000855. PMID: 31815781. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31815781/.

10. Румянцев А.Г. Перспективы таргетной терапии острого лейкоза у детей. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2017;16(2):62‒74. doi: 10.24287/1726-1708-2017-16-2-62-74. https://fnkc.ru/hemoncim/art/16-2/2017_16_2_62-74hn.pdf.

11. Perel Y. et al. Treatment of childhood acute myeloblastic leukemia: dose intensification improves outcome and maintenance therapy is of no benefit – multicenter studies of the French LAME (Leucémie Aiguë Myéloblastique Enfant) Cooperative Group. Leukemia. 2005;19(12):2082–9. doi: 10.1038/sj.leu.2403867. PMID: 16121218. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16121218/.

12. Shiba N., Yoshida K., Hara Y., Yamato G. et al. Transcriptome analysis offers a comprehensive illustration of the genetic background of pediatric acute myeloid leukemia. Blood Adv. 2019;3(20):3157–69. doi: 10.1182/bloodadvances.2019000404. PMID: 31648321. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31648321/.

13. Taga T., Tomizawa D., Takahashi H., Adachi S. Acute myeloid leukemia in children: Current status and future directions. Pediatr Int. 2016;58(2):71–80. doi: 10.1111/ped.12865. PMID: 26645706. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26645706/.

14. Short N.J., Rytting M.E., Cortes J.E. Acute myeloid leukaemia. Lancet. 2018;392(10147):593–606. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31041-9. PMID: 30078459. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30078459/.

Программа La Fondation La Roche-Posay (Ля Фондейшн Ля Рош Позэ) и CCI (Международная Ассоциация по борьбе с детским раком) прилагают все усилия, чтобы гарантировать, что предоставленная информация является точной и актуальной на момент публикации. Мы не несем ответственность за информацию, предоставленную третьими лицами, в т.ч. теми, на которых ссылаемся или выделили в данной публикации. Информацию в данной публикации следует использовать как дополнение к соответствующим профессиональным консультациям в ваших конкретных обстоятельствах.