Диагностика и лечение медуллобластомы у детей

Под ред.: Киргизова К.И., Заместителя директора (НИИ ДОиГ ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России) по научной и образовательной работе, врач-детский онколог, ведущий научный сотрудник, к.м.н.

Самой распространенной злокачественной опухолью центральной нервной системы у детей является медуллобластома – на ее долю приходится около 20% от общего числа случаев в этой возрастной группе. Рассмотрим, какие симптомы характерны для данного заболевания, как оно диагностируется, по каким протоколам лечится и какой прогноз выживаемости имеет.

Что такое медуллобластома

Медуллобластома (МБ) – это первичное злокачественное эмбриональное новообразование головного мозга. Оно возникает в мозжечке, в области т.н. задней черепной ямки, и может распространяться через спинномозговую жидкость в другие отделы головного и спинного мозга. Чаще всего медуллобластома локализуется в области 4 желудочка, в черве мозжечка. В крайне редких случаях болезнь может распространяться за пределами ЦНС, например, на кости и костный мозг, лимфатические узлы или легкие.

Частота встречаемости МБ колеблется в пределах 0,5-0,7 случаев на 100 тыс. детей и подростков в возрасте до 15 лет. Пик заболеваемости приходится на первое десятилетие, в особенности с 3 до 4 и с 8 до 10 лет. Установленной расовой или этнической предрасположенности это онкологическое заболевание не имеет. Что касается половой принадлежности, несколько чаще оно диагностируется у мальчиков (в соотношении 1,1:1,7). Взрослые также не застрахованы от появления МБ, но в этой возрастной группе данный тип новообразований встречается значительно реже.

В большинстве случаев первичные опухоли мозжечка у детей развиваются спорадически. Тем не менее, некоторые генетические синдромы повышают риск развития медуллобластомы. К ним относятся:

синдром Горлина (невоидной базальноклеточной карциномы),
нейрофиброматоз 1 типа,
синдром Туркота,
синдром Ли-Фраумени,
анемия Фанкони,
синдром Рубинштейн-Тайби и др.

Медуллобластома у детей относится к эмбриональным новообразованиям – она появляется из незрелых недифференцированных клеток ЦНС, что объясняет высокую скорость ее роста. Почти четверть пациентов на момент постановки диагноза имеют злокачественные клетки в спинномозговой жидкости, а у трети процесс уже метастазирует в другие отделы ЦНС.

Симптомы медуллобластомы

Как правило, у детей симптомы медуллобластомы развиваются в течение нескольких месяцев, а иногда и недель. Это связано с относительно быстрой скоростью роста злокачественного новообразования. Клиническая картина может включать признаки дисфункции мозжечка и повышенного внутричерепного давления:

головные боли, особенно утренние, сопровождающиеся тошнотой и рвотой, после которой приходит временное облегчение;
раздражительность, вялость, сонливость, изменение поведения;
нарушение функции зрения – «затуманенность» и двоение в глазах.

Симптомы поражения мозжечка варьируют в зависимости от того, где локализуется медуллобластома. Опухоли средней линии могут приводить к атаксии туловища (потеря контроля за равновесием и нарушение стабильности походки и координации движений, затрагивает мышцы, расположенные ближе к телу, например, туловищу, плечевому и тазобедренному поясам), в то время как новообразования, локализованные в полушариях мозжечка, чаще вызывают аппендикулярную атаксию (нарушение движений рук и ног).

Появление у ребенка одного или нескольких симптомов из приведенного списка не является безусловным признаком развития медуллобластомы или какой-либо другой опухоли головного мозга. Однако это весомый повод, чтобы обратиться к врачу для уточнения диагноза и, при необходимости, назначения адекватного лечения.

Классификация медуллобластом

Актуальная классификация Всемирной организации здравоохранения, принятая в 2016 году и пересмотренная в 2021 году, предусматривает следующие типы медуллобластом с учетом их гистологии и генетики:

1. Медуллобластома, определенная генетически:

медуллобластома с активацией сигнального каскада SHH и мутацией в гене TP53,
медуллобластома с активацией сигнального каскада SHH без мутаций в гене TP53,
медуллобластома без активации сигнальных каскадов WNT/SHH:
- медуллобластома, группа 3,
- медуллобластома, группа 4.

2. Медуллобластома, определенная гистологически:

медуллобластома классическая (CMB),
медуллобластома десмопластическая/нодулярная (DMB),
медуллобластома с выраженной нодулярностью (MBEN),
медуллобластома крупноклеточная/анапластическая (LC MB/AMB).

3. Медуллобластома БДУ.

Все медуллобластомы относятся к опухолям с высокой степенью злокачественности (Grade IV).

WNT-активированные медуллобластомы

Наименее распространенной группой являются WNT-активированные опухоли – на их долю приходится не более 10% от общего числа случаев. Активация WNT-сигнального пути происходит из-за соматической мутации в гене, кодирующем β-катенин. Это провоцирует накопление его в ядре и последующую транскрипцию генов, задействованных в пролиферации.

Заболевание чаще встречается у детей старшего возраста (средний возраст постановки диагноза составляет 10 лет) с одинаковой распространенностью среди представителей обоих полов. Гистологически WNT-активированные медуллобластомы чаще всего относятся к классическому типу, очень редко – к крупноклеточному/анапластическому. На момент постановки диагноза они редко метастазируют (в 5-10% случаев) и имеют отличный прогноз выживаемости вплоть до 95%.

SHH-активированные медуллобластомы

На долю SHH-активированного типа приходится порядка 30% от общего числа медуллобластом. Данный диагноз в большинстве случаев сопровождается соматическими мутациями в одном из нескольких генов SHH-сигнального пути. Впервые связь МБ с активацией сигнального пути SHH была выявлена у пациентов с синдромом невоидной базальноклеточной карциномы (синдромом Горлина).

Возрастное распределение SHH-активированных медуллобластом носит бимодальный характер: наибольшая частота встречаемости наблюдается среди детей в возрасте до 5 лет и подростков старше 16, в то время как в возрастной группе от 5 до 16 лет заболевание встречается значительно реже. При этом у мальчиков такие медуллобластомы возникают в полтора раза чаще, чем у девочек.

Гистология SHH-активированных медуллобластом может быть представлена любым из предложенных классификацией типов. Такие новообразования чаще локализуются в полушариях мозжечка и на момент постановки диагноза имеют метастазы в среднем в 15-20% случаев.

Средний прогноз выживаемости у детей с SHH-активированной медуллобластомой варьируется в пределах 75%. Однако мутация TP53, которая чаще встречается в крупноклеточном/анапластическом и классическом типах у детей и подростков 7-17 лет, считается очень высоким риском и имеет менее благоприятный прогноз выживаемости в пределах 50%.

Группа 3

Медуллобластомы группы 3 составляют 25% от общего количества диагностированных случаев. Они наиболее распространены среди младенцев и маленьких детей, причем у мальчиков встречаются в 2 раза чаще. Такие опухоли локализуются по средней линии или в четвертом желудочке и на момент постановки диагноза примерно в 40-45% случаев имеют метастазы.

Гистологически МБ группы 3 чаще являются классическими, однако встречаются и крупноклеточные/анапластические варианты. Наиболее характерным молекулярно-генетическим проявлением является MYC-амплификация.

Медуллобластомы группы 3 у детей имеют наихудший прогноз пятилетней выживаемости в среднем около 50%, который снижается при наличии метастазов на момент постановки диагноза.

Группа 4

Несмотря на то, что опухоли группы 4 являются наиболее распространенными и составляют около 35% от общего числа случаев МБ, с точки зрения биологии они до сих пор остаются наименее изученными. Как и опухоли 3 группы, они могут располагаться по средней линии или в четвертом желудочке и иметь классическую либо крупноклеточную/анапластическую гистологию. Наиболее частой хромосомной аберрацией является изохромосома 17q, которая встречается в 80% медуллобластом данной группы.

Заболевание может диагностироваться в различных возрастных группах, но чаще возникает у детей среднего возраста (примерно 9 лет), причем у мальчиков в 3 раза чаще, чем у девочек. Метастазы на момент постановки диагноза имеют 35-40% пациентов.

Прогноз при медуллобластомах 4 группы варьируется в пределах 75%, причем при отсутствии метастазов этот показатель возрастает до 90%, а при их наличии – снижается до 50-75%.

Диагностика медуллобластом

Для постановки корректного диагноза врач-онколог назначает целый ряд исследований, результаты которых позволяют подтвердить или опровергнуть наличие медуллобластомы, а при ее наличии – определить точную локализацию, гистологический и генетический тип, а также распространение опухолевого процесса. Все это необходимо, чтобы выбрать наиболее эффективный протокол лечения, который позволит улучшить прогноз выживаемости в конкретном клиническом случае.

Стандартный план диагностики может включать:

Сбор анамнеза и физикальное обследование. Родителям следует рассказать о динамике симптомов, возникших у ребенка, а также уточнить наличие в семейном анамнезе синдромов, которые относятся к факторам риска МБ. При осмотре врач сможет оценить неврологический, соматический и функциональный статус пациента, определить интеллектуально-мнестические нарушения.
Лабораторные исследования. К ним относятся биохимический и развернутый анализ крови, а также анализ свертывающей системы крови. При подтверждении диагноза рекомендовано определение молекулярно-генетических типов опухоли.
Визуализация. Обнаружить точную локализацию новообразования позволяют МРТ и КТ, причем МРТ является наиболее предпочтительной – с помощью этого метода лучше визуализируется опухолевое распространение. Данный тип исследований проводится не только во время диагностики, но и после хирургического лечения, чтобы убедиться в полном удалении опухоли.
Люмбальная пункция. Исследование необходимо, чтобы выявить распространение злокачественных клеток в спинномозговой жидкости. Как правило, оно проводится уже после хирургического лечения медуллобластомы.
Биопсия. Гистологический и молекулярно-генетический анализ образца опухолевой ткани позволяет более точно классифицировать медуллобластому, уточнить ее генетически и гистологически определенный тип и составить оптимальный план терапии. Как правило, материал для исследования получают во время удаления медуллобластомы.
Иные исследования. В некоторых случаях для оценки состояния пациента может потребоваться рентгенография грудной клетки, ЭКГ, ЭхоКГ и другие обследования, рекомендованные лечащим врачом.

Стадии развития медуллобластомы

При медуллобластоме и других первичных опухолях ЦНС классификация TMN не применяется – определяющим в этом случае является морфологический диагноз. Однако для злокачественных новообразований с высокой частотой метастазирования, к которым относится медуллобластома, актуальной является классификация Chang, которая учитывает размер, локализацию новообразования, а также наличие метастазов:

T1 – диаметр медуллобластомы <3 см, располагается в пределах червя мозжечка и крыши четвертого желудочка.
T2 – опухоль более 3 см в диаметре, прорастает в соседние структуры или частично заполняет четвертый желудочек.
T3A – опухоль диаметром более 3 см, прорастает в область водопровода мозга либо в отверстия Люшка и Мажанди, что является причиной гидроцефалии.
T3B – опухоль диаметром более 3 см, прорастающая в ствол мозга.
T4 – опухоль диаметром более 3 см, прорастающая в ствол мозга и сопровождающаяся гидроцефалией, возникшей из-за перекрытия путей оттока ликвора.
M0 – признаки метастазирования отсутствуют.
M1 – клетки медуллобластомы определяются в ликворе (по данным микропрепарата).
M2 – метастазы в пределах субарахноидального пространства третьего и четвертого желудочков.
M3 – наличие метастазов в субарахноидальном пространстве спинного мозга.
M4 – наличие метастазов за пределами центральной нервной системы (в легких, лимфатических узлах и т.д.).

Лечение медуллобластомы у детей

Протокол лечебных мероприятий подбирается индивидуально для каждого пациента с учетом его возраста и общесоматического статуса, наличия сопутствующих заболеваний, чувствительности к конкретным фармакологическим препаратам, а также гистологического и генетического варианта медуллобластомы и опухолевой распространенности. Как правило, курс лечения включает нейрохирургическое вмешательство с лучевой и химиотерапией. Рассмотрим каждый из предложенных методов подробнее.

Хирургическое лечение

Нейрохирургическое вмешательство – это основной метод лечения медуллобластом. Целями такой операции могут быть:

максимально возможная резекция опухоли;
восстановление ликвороциркуляции;
снижение давления новообразования на критические структуры, включая ствол мозга;
взятие материала для гистологического исследования.

Такие операции проводятся в специализированных медицинских учреждениях опытными нейрохирургами, специализирующимися на пациентах детского возраста. Очевидно, что макроскопически полная или субтотальная резекция значительно улучшает последующие прогнозы.

Лучевая терапия

Особенности лучевой терапии подбираются индивидуально в зависимости от стадии и типа заболевания, возраста пациента, риска рецидива и вероятных нейрокогнитивных эффектов такого лечения. Для лечения пациентов младше 3 лет обычно проводят облучение ложа опухоли, а с 3 лет и старше рекомендовано проведение КСО.

Одним из современных методов, действие которого нацелено на минимизацию побочных эффектов и повышение эффективности лечения, является протонная лучевая терапия. В этом случае в роли источника энергии выступают протоны. Благодаря этому у врачей появляется возможность регулировать количество энергии и глубину ее проникновения в зависимости от размеров и формы медуллобластомы, минимизируя повреждение здоровых тканей мозжечка у детей. Тем не менее, важно понимать, что данный метод находится в процессе изучения, и достоверных данных о его отсроченной токсичности пока нет.

Химиотерапия

Курс химиотерапии чаще всего проводится совместно с нейрохирургическим лечением и лучевой терапией. Исключение составляют маленькие пациенты – им химиотерапия дополнительно позволяет отсрочить проведение лучевой терапии и тем самым снизить риск побочных эффектов.

Прогноз при лечении медуллобластомы у детей

Зная, что такое медуллобластома и какие особенности может иметь данный диагноз, несложно предположить, что прогноз выживаемости будет сильно варьироваться в зависимости от многих факторов:

гистологически и генетически определенного типа опухоли,
распространенности опухолевого процесса и степени поражения ЦНС на момент постановки диагноза,
возможности тотальной резекции медуллобластомы,
возраста пациента.

Пациенты с каждым типом медуллобластомы имеют свои показатели пятилетней выживаемости: в то время как WHT-активированные опухоли в 95% заканчиваются успешным излечением, злокачественные новообразования молекулярной группы 3 имеют благоприятный прогноз только в 50% случаев.

Тем не менее, важно понимать, что даже самый неблагоприятный прогноз не является окончательным: благодаря постоянно совершенствующимся методам лечения показатели выживаемости постоянно улучшаются.

Список использованной литературы:

1. Soumen Khatua, Anne Song, Divyaswathi Citla Sridhar and Stephen C. Mack. Childhood Medulloblastoma: Current Therapies, Emerging Molecular Landscape and Newer Therapeutic Insights. Curr Neuropharmacol. 2018 Aug; 16(7): 1045-1058. PMID: 29189165 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6120114/).

2. Общероссийский национальный союз «Ассоциация онкологов России», Общероссийская общественная организация «Ассоциация нейрохирургов России», Общероссийская общественная организация «Российское общество клинической онкологии». Клинические рекомендации «Первичные опухоли центральной нервной системы», 2020.

3. National Cancer Institute, Childhood Medulloblastoma and Other Central Nervous System Embryonal Tumors Treatment (PDQ®) – Health Professional Version. October 5, 2020 (https://www.cancer.gov/types/brain/patient/child-cns-embryonal-treatment-pdq).

4. National Cancer Institute, Medulloblastoma Diagnosis and Treatment. January 7, 2021 (https://www.cancer.gov/rare-brain-spine-tumor/tumors/medulloblastoma).

5. Шонус Д.Х., Щербенко О. И. «Медуллобластома у детей. Клиника, диагностика, лечение, нерешенные проблемы». Вестник Российского Научного Центра рентгенорадиологии, выпуск №13, 2013 (http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v13/papers/shonus_v13.htm).

6. Nathan E Millard, Kevin C De Braganca. Medulloblastoma. J Child Neurol. 2016 Oct;31(12):1341-53. PMID: 26336203 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26336203/).

7. Кобяков Г.Л., Абсалямова О.В., Поддубский А.А., Лодыгина К.С., Кобякова Е.А. «Классификация ВОЗ первичных опухолей центральной нервной системы 2016 г.: взгляд клинициста». Журнал «Вопросы нейрохирургии» имени Н.Н. Бурденко. 2018;82(3): 88-96 (https://doi.org/10.17116/neiro201882388).

8. Забродская Ю.М. «Новый взгляд на классификацию ЦНС (классификация ВОЗ 2016)». Российский научно-исследовательский нейрохирургический институт им. проф. А. Л. Поленова – Филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» МЗ. Материалы конференции «Опухоли ЦНС», 2018 (https://www.oncopathology.ru/biblioteka/lektsii/?ELEMENT_ID=2466).

9. Takashi KOMORI. The 2016 WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System: The Major Points of Revision. Neurol Med Chir (Tokyo). 2017 Jul; 57(7): 301-311. PMID: 28592714 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5566703/).

10. Tanvir F Kabir, Charles A Kunos, John L Villano, Aman Chauhan. Immunotherapy for Medulloblastoma: Current Perspectives. Immunotargets Ther. 2020 Apr 20;9:57-77. PMID: 32368525 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32368525/).

11. Tenley C. Archer, Elizabeth L. Mahoney and Scott L. Pomeroy. Medulloblastoma: Molecular Classification-Based Personal Therapeutics. Neurotherapeutics. 2017 Apr; 14(2): 265-273. PMID: 28386677 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5398996/).

Программа La Fondation La Roche-Posay (Ля Фондейшн Ля Рош Позэ) и CCI (Международная Ассоциация по борьбе с детским раком) прилагают все усилия, чтобы гарантировать, что предоставленная информация является точной и актуальной на момент публикации. Мы не несем ответственность за информацию, предоставленную третьими лицами, в т.ч. теми, на которых ссылаемся или выделили в данной публикации. Информацию в данной публикации следует использовать как дополнение к соответствующим профессиональным консультациям в ваших конкретных обстоятельствах.