Опухоли головного и спинного мозга у детей и подростков

Под ред.: Киргизова К.И., Заместителя директора (НИИ ДОиГ ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России) по научной и образовательной работе, врач-детский онколог, ведущий научный сотрудник, к.м.н.

Головной и спинной мозг представляют собой центральную нервную систему (ЦНС). Сегодня мы разберем, какие виды опухолей ЦНС существуют у детей и как быстро они могут развиваться. Рассмотрим, какие признаки и симптомы опухолей головного и спинного мозга могут встречаться у детей и подростков и поговорим о прогнозах и уровнях смертности.

Что представляют собой опухоли ЦНС?

В данной статье мы будем рассматривать так называемые первичные опухоли головного и спинного мозга, которые могут возникнуть у ребенка. Под первичными имеются в виду различные по своему строению, злокачественности и клиническому течению опухоли, которые произошли непосредственно из тканей, составляющих ЦНС и ее оболочки.

Опухоли ЦНС являются вторым по распространенности злокачественным новообразованием у детей и наиболее распространенным типом солидных (то есть, развившихся не из клеток кроветворной системы) опухолей в детском возрасте. В целом, опухоли ЦНС представляют собой около 22% всех случаев рака у детей.

Причины возникновения опухолей головного и спинного мозга у детей и подростков до сих пор точно не установлены. У 5% пациентов заболевание может быть связано с наличием определенных наследственных синдромов – однако в абсолютном большинстве случаев первичные опухоли ЦНС возникают случайным образом.

Опухоли ЦНС могут быть как злокачественными, так и доброкачественными. Частота возникновения злокачественных и доброкачественных опухолей ЦНС у детей и подростков (в возрасте от 0 до 19 лет) составляет примерно 4,5-6 случаев на каждые 100 000 детей.

К сожалению, по ряду причин:

возможное нахождение опухоли в недоступной зоне даже для опытнейших нейрохирургов;
расположение за гематоэнцефалическим барьером – полупроницаемой мембраной, которая защищает ткани мозга от проникновения веществ, циркулирующих в системе общего кровообращения, но одновременно может и препятствовать воздействию системной химиотерапии;
значительный риск неблагоприятных долгосрочных неврологических и других осложнений, связанных с прямым повреждением развивающегося мозга, хирургическим вмешательством и токсичным воздействием химиотерапии или облучения на ЦНС;

- общий уровень смертности при опухолях мозга у детей и подростков превышает 25%, а некоторые типы опухолей ЦНС имеют достаточно печальные показатели выживаемости с момента постановки диагноза. Однако очень важно понимать, что методы лечения непрерывно совершенствуются и показатели излечения опухолей ЦНС у детей в целом продолжают улучшаться.

Виды опухолей ЦНС

Существуют два варианта классификации опухолей ЦНС – по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (МКБ-11) и по Международной классификации ВОЗ. Классификация ВОЗ была существенно пересмотрена в 2016 году, что повысило точность диагностики, привело к более точному планированию терапии и, в конечном итоге, к улучшению результатов лечения детей с опухолями ЦНС.

В рамках данной статьи мы не будем рассматривать все категории и типы опухолей – их достаточно много и часть из них встречается у детей крайне редко. Сосредоточимся на трех, наиболее распространенных, согласно статистике, типах злокачественных опухолей ЦНС у детей – это медуллобластомы, глиомы и эпендимомы.

Медуллобластома

Медуллобластома – это наиболее распространенная злокачественная опухоль головного мозга (более точно – мозжечка) у детей. Она составляет около 20% всех случаев внутричерепных опухолей и до 40% всех опухолей, возникающих в области так называемой задней черепной ямки.

Медуллобластома возникает в мозжечке (это область в затылочной части головного мозга), а затем, с «помощью» спинномозговой жидкости, может распространяться в головной и спинной мозг. Согласно международной классификации существует четыре основные молекулярные подгруппы медуллобластомы, из которых группа 3 обладает наиболее неблагоприятным прогнозом и низкой выживаемостью больных.

В последние годы специалисты столкнулись с печальным парадоксом: по мере улучшения прогнозов по излечению самой медуллобластомы (в настоящее время стандартная терапия вылечивает до 70% пациентов) участились случаи так называемых поздних осложнений – в частности, вторичных злокачественных новообразований. Наиболее частым случаем такого осложнения является глиома – риск развития которой линейно увеличивается с ростом дозы облучения, необходимой для борьбы с первичной медуллобластомой.

Глиомы

Глиомы – это собирательный термин, который объединяет диффузные астроцитарные и олигодендроглиальные опухоли, пилоидную и субэпиндимарную гигантоклеточную астроцитомы, астробластому, глиобластомы и другие опухоли, происходящие из клеток глии (вспомогательных клеток нервной ткани).

Для диагностики и лечения крайне важное значение имеет степень злокачественности глиом. Разделяют глиомы низкой степени злокачественности (они обозначаются как Grade I–II) и глиомы высокой степени злокачественности (Grade III–IV).

Глиомы низкой степени злокачественности (куда входят, в том числе, пилоцитарные астроцитомы, диссеминированная олигодендроглиомаподобная опухоль и др.) представляют собой один из наиболее распространенных типов опухолей ЦНС у детей. Они обладают хорошими показателями долгосрочной выживаемости по сравнению с аналогичным типом опухолей ЦНС у взрослых.

К детским глиомам высокой степени злокачественности относятся анапластические астроцитомы, глиобластомы, диффузные срединные глиомы H3K27M, диффузные глиомы ствола. К сожалению, у этого типа опухолей плохие прогнозы с 5-летней выживаемостью менее 20%. Кроме того, хотя признаки и симптомы данного типа опухолей мозга у детей и подростков схожи с его проявлениями у взрослых, генетические изменения при детских злокачественных глиомах отличаются. Могут встречаться таргетные мутации, в отношении которых в настоящее время существует таргетное лечение.

Эпендимомы

Эпендимомы – это опухоли, возникающие из эпендимы (слоя клеток, выстилающих центральный канал спинного мозга и желудочки головного мозга) головного или спинного мозга. В разные годы эпендимомы занимали второе или третье место среди всех злокачественных опухолей головного мозга у детей.

Эпендимомы возникают в основном у детей младше 5 лет, две трети опухолей локализуются в области задней черепной ямки, и могут затрагивать мозжечок и ствол головного мозга. Это устойчивые к воздействию химиотерапии образования, которые могут рецидивировать много раз в течение жизни пациента.

Текущий стандарт лечения эпендимом предусматривает полную хирургическую резекцию с последующей лучевой терапией. Однако более 50% детей после полной тотальной резекции все еще могут испытывать рецидив опухоли, а прогноз остается плохим с уровнем 5-летней выживаемости ниже 70%. При наличии остаточной опухоли и при раннем возрасте пациента до 1 года в качестве сдерживающей терапии применяется полихимиотерапия, которая может быть так же равно эффективна, как и лучевая терапия. В настоящее время продолжаются исследования эффективности ПХТ у детей с эпендимомами в т.ч. и использования высоких доз цитостатиков. Также, несмотря на геномное секвенирование, эффективные молекулярные мишени для таргетной терапии эпиндимом пока не разработаны.

Опухоли спинного мозга

В спинном мозге могут встречаться самые разные гистологические варианты опухолей, но чаще всего глиомы, эпендимомы и метастазы опухолей головного мозга, особенно эмбриональных (медуллобластомы, атипической тератоид-рабдоидной опухоли, пинеобластомы, эмбриональной опухоли с многорядными розетками или центральной нейробластомы). Изолированные опухоли спинного мозга встречаются лишь в 5% случаев у детей, поэтому каждый раз при выявлении очага в спинном мозге обязательно скрининговое обследование и головного мозга для исключения метастатического поражения и наоборот при первичном поражении головного мозга необходимо скрининговое обследование спинного мозга.

Первые признаки опухоли головного мозга у ребенка

Основные симптомы опухоли головного мозга у ребенка могут выглядеть следующим образом:

постоянные или повторяющиеся головные боли (особенно если они изменились по своему характеру, выводят ребенка из состояния сна, сопровождающиеся тошнотой или рвотой, особенно если рвота облегчает боль);
двигательные дефициты, проблемы с координацией или ходьбой;
изменения зрения: размытие, раздвоение изображения;
неестественные движения глаз;
приступы или судороги;
нарушения речи и глотания, влияющие на общение и питание.
несахарное мочеизнурение – жажда и полиурия (выделение большого количества мочи) до 3-9 литров в сутки
выраженное похудание или наоборот ожирение
у малышей: потеря ранее имевшихся моторных навыков, быстрый прирост окружности головы

Подобные симптомы возникают из-за острого или хронического повышенного внутричерепного давления или сжатия окружающих опухоль областей центральной нервной системы.

При локализации опухоли или метастазов в спинном мозге в зависимости от уровня поражения могут быть нарушения чувствительности по всему телу, парезы и параличи, радикулоподобные боли, тазовые нарушения (запоры, недержание или наоборот задержка мочи).

Если родители замечают у своего ребенка хотя бы какие-то из этих признаков – следует незамедлительно обратиться к педиатру и/или детскому онкологу и/или нейрохирургу.

Диагностика опухолей ЦНС

Стандартом диагностических обследований детей с первичными опухолями ЦНС является магнитно-резонансная томография (МРТ) головного и спинного мозга, биопсия и гистологическое исследование биопсийного материала. Ниже мы рассмотрим основные этапы диагностики подробнее.

Сбор анамнеза и анализы

При первичном обращении врач должен провести общий осмотр ребенка, внимательно собрать анамнез, в т.ч. и семейный, оценить физический, неврологический и функциональный статус пациента. Кроме того, рекомендуется выполнить следующие анализы:

общий (развернутый) клинический анализ крови;
биохимический анализ крови;
анализ свертывающей системы крови.

В дальнейшем могут быть назначены:

анализ крови на опухолевые маркеры (альфа-фетопротеин, хорионический гонадотропин);
молекулярно-генетическое исследование мутаций в генах в биопсийном (операционном) материале, в крови;
определение молекулярно-генетических подтипов опухоли (при медуллобластоме).
цитологическое исследование спинно-мозговой жидкости для выявления опухолевых клеток

МРТ

МРТ является одним из основных методов диагностики и дифференцирования опухолей головного и спинного мозга. МРТ с контрастным усилением и/или в разных проекциях позволяет получить диагностическую информацию о расположении, размерах и структуре опухоли, определить наличие зон кровоизлияний или некроза, понять, как новообразование в голове у ребенка взаимодействует с различными областями головного мозга и важными сосудами. Кроме того, МРТ проводится в первые 72 часа после операции по удалению опухоли для оценки объема остаточной опухоли, который при многих опухолях является определяющим как в плане прогноза, так и влияет на дальнейший объем лечения.

Другие исследования

Если по каким-либо причинам МРТ не может быть выполнена, рекомендуется проводить компьютерную томографию (КТ) с контрастным усилением и без него. Кроме того, по российским клиническим рекомендациям рекомендуется также рентгенография органов грудной клетки и ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости.

Лечение опухолей ЦНС

Согласно российским протоколам, основанным на зарубежном и собственном опыте, стандартными методами лечения пациентов с первичными опухолями ЦНС являются хирургия (удаление или биопсия опухоли), лучевая терапия и противоопухолевая лекарственная терапия.

Нейрохирургия

Как правило, с нейрохирургического вмешательства и начинается лечение большинства опухолей головного мозга у детей – в зависимости от расположения новообразования, клинического статуса пациента и степени распространенности заболевания.

Цель хирургического вмешательства:

установить или подтвердить точный диагноз и получить материал для исследований;
удалить или провести максимально возможную и безопасную частичную резекцию опухоли;
восстановить нормальный отток спинномозговой жидкости.

Считается, что полное удаление опухоли (когда оно возможно) улучшает прогнозы по выживаемости, а в некоторых случаях позволяет обойтись без лучевой или химиотерапии.

Однако при некоторых опухолях (например при герминогенно-клеточных), чрезвычайно чувствительных к химиолучевому лечению, оперативное вмешательство не всегда показано, т.к. диагноз можно уже поставить на основании типичной клинико-рентгенологической картины заболевания и секреции онкомаркеров опухолью, что позволяет начать лечение (химиотерапию и ЛТ) без проведения операции. Такое решение должно приниматься врачом не единолично, а совместно с нейрохирургом и онкологом.

Лучевая терапия

Лучевая терапия также является важной частью лечения большинства злокачественных опухолей головного мозга у детей старше 1-5 лет. Тип облучения и количество курсов определяется исходя из гистологического варианта опухоли, ее расположения, результатов хирургической резекции, наличия метастазов по другим структурам ЦНС, возраста и неврологического статуса ребенка.

В настоящее время усилия специалистов направлены на повышение эффективности лучевой терапии при одновременном снижении точности метода, особенно отсроченной. Одним из активно исследуемых методов является протонная лучевая терапия, которая позволяет снизить влияние излучения на здоровые ткани. В отличие от традиционной фотонной терапии протонная может предложить аналогичные показатели излечения с меньшим количеством побочных эффектов. Однако на сегодняшний день есть данные о ранней токсичности протонной ЛТ у детей младшего возраста, которые получили ее на область задней черепной ямки и у детей с диффузными глиомами ствола, а так же еще нет четких данных о долгосрочных результатах данного метода и его отсроченной токсичности в сравнении с фотонами. Поэтому фотонная ЛТ остается стандартом ЛТ в т.ч. и у детей с опухолями ЦНС.

Химиотерапия

Химиотерапию также подбирают в зависимости от типа опухоли, наличия остаточной опухоли после операции, стадии заболевания и возраста ребенка. Одной из основных проблем при лечении опухолей ЦНС является сложное проникновение препаратов через гематоэнцефалический барьер и устойчивость многих опухолей к воздействию таких препаратов.

Таким образом, важной задачей является разработка препаратов для молекулярной терапии, которые были бы направлены непосредственно на молекулярные изменения в опухолевых клетках. Пока эффективные методы лечения опухолей ЦНС с помощью молекулярной терапии не разработаны и не являются стандартом лечения первичных опухолей ЦНС у детей.

Прогнозы и последствия лечения опухолей ЦНС

К сожалению, на данный момент опухоли головного и спинного мозга остаются основной причиной смерти среди детей с онкологическими заболеваниями. Кроме того, несмотря на значительный прогресс в области детской нейроонкологии, как сама опухоль, так и ее лечение могут приводить к отдаленным последствиям:

нейрокогнитивный дефицит;
неврологические или нейросенсорные дисфункции;
периферическая нейропатия;
эндокринные дисфункции;
проблемы со слухом и зрением
вторичные злокачественные новообразования;
другие хронические проблемы со здоровьем.

Однако при этом важно понимать, что общая ситуация с излечением опухолей ЦНС все же улучшается. Во-первых, в возрастной группе от 0 до 14 лет в принципе самые высокие показатели выживаемости после постановки диагноза злокачественной опухоли ЦНС.Во-вторых, благодаря достижениям медицины пятилетняя выживаемость выросла с 50% до более чем 70%, а большинство пациентов выживают в течение длительного периода времени. И, что самое главное, специалисты уверены, что в дальнейшем эти цифры будут расти.

ИСТОЧНИКИ

1. Общероссийский национальный союз «Ассоциация онкологов России», Общероссийская общественная организация «Ассоциация нейрохирургов России», Общероссийская общественная организация «Российское общество клинической онкологии», Клинические рекомендации «Первичные опухоли центральной нервной системы», 2020 г.

2. Fischer C., Petriccione M., Donzelli M. and Elaine Pottenger. Improving Care in Pediatric Neuro-oncology Patients:An Overview of the Unique Needs of Children with Brain Tumors. J Child Neurol. 2016 Mar; 31(4): 488–505. PMID: 26245798

3. Ostrom Q.T., Cioffi G., Gittleman H., Patil N., Waite K., Kruchko C. and Barnholtz-Sloan J.S. Statistical Report: Primary Brain and Other Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2012–2016. Neuro Oncol. 2019 Nov; 21(Suppl 5): v1–v100 PMID: 31675094

4. Aldape K., Brindle K.M., Chesler L., Chopra R. and others. Challenges to curing primary brain tumours. Nat Rev Clin Oncol. 2019; 16(8): 509–520. PMID: 30733593

5. Mochizuki A.Y., Frost I.M., Mastrodimos M.B., Plant A.S., Wang A.C., Moore T.B., Prins R.M., Weiss P.S. and Jonas S.J. Precision Medicine in Pediatric Neurooncology: A Review. ACS Chem Neurosci. 2018 Jan 17; 9(1): 11–28. PMID: 29199818

6. Kahn S.A., Wang X., Nitta R.T., Gholamin S., Theruvath J., Hutter G., Azad T.D. and others. Notch1 regulates the initiation of metastasis and self-renewal of Group 3 medulloblastoma. Nat Commun. 2018 November 2; 9: 4651.PMID: 30297829

7. Kanchan R.K., Perumal N., Atri P., Venkata R.C. and others. MiR‐1253 exerts tumor‐suppressive effects in medulloblastoma via inhibition of CDK6 and CD276 (B7‐H3). Brain Pathol. 2020 Jul; 30(4): 732–745. PMID: 32145124

8. Wei Y., Maximov V., Morrissy S.A., Taylor M.D., Pallas D.C. and Anna Marie Kenney. p53 Function is Compromised by Inhibitor 2 of Phosphatase 2A in Sonic Hedgehog Medulloblastoma. Mol Cancer Res. 2019 Jan; 17(1): 186–198. PMID: 30224541

9. Gits H.C., Anderson M., Stallard S., Pratt D., Zon B., Howell C. and others. Medulloblastoma therapy generates risk of a poorly-prognostic H3 wild-type subgroup of diffuse intrinsic pontine glioma: a report from the International DIPG Registry. Acta Neuropathol Commun. 2018; 6: 67.PMID: 30049282

10. Andreiuolo F., Teuff G.L., Bayar M.A., Kilday J.-P., Pietsch T. and others. Integrating Tenascin-C protein expression and 1q25 copy number status in pediatric intracranial ependymoma prognostication: A new model for risk stratification. PLoS One. 2017; 12(6): e0178351. PMID: 28617804

11. Barszczyk M., Buczkowicz P., Castelo-Branco P., Mack S.C., Ramaswamy V., Mangerel J., Agnihotri S. and others. Telomerase inhibition abolishes the tumorigenicity of pediatric ependymoma tumor-initiating cells. Acta Neuropathol. 2014; 128(6): 863–877. PMID: 25120190

12. Mack S.C., Pajtler K.W., Chavez L., Okonechnikov K., Bertrand K.C., Wang X., Erkek S. and others. Therapeutic Targeting of Ependymoma as Informed by Oncogenic Enhancer Profiling. Nature. 2018 Jan 4; 553(7686): 101–105. PMID: 29258295

13. Jessa S., Blanchet-Cohen A., Krug B., Vladoiu M., Coutelier M. and others. Stalled developmental programs at the root of pediatric brain tumors. Nat Genet. 2019 Dec; 51(12): 1702–1713. PMID: 31768071

14. Walker D., Wilne S., Grundy R., Kennedy C. and others. A new clinical guideline from the Royal College of Paediatrics and Child Health with a national awareness campaign accelerates brain tumor diagnosis in UK children. Neuro Oncol. 2016 Mar; 18(3): 445–454. PMID: 26523066

Программа La Fondation La Roche-Posay (Ля Фондейшн Ля Рош Позэ) и CCI (Международная Ассоциация по борьбе с детским раком) прилагают все усилия, чтобы гарантировать, что предоставленная информация является точной и актуальной на момент публикации. Мы не несем ответственность за информацию, предоставленную третьими лицами, в т.ч. теми, на которых ссылаемся или выделили в данной публикации. Информацию в данной публикации следует использовать как дополнение к соответствующим профессиональным консультациям в ваших конкретных обстоятельствах.