Ретинобластома: симптомы, диагностика и лечение

Под ред.: Киргизова К.И., Заместителя директора (НИИ ДОиГ ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России) по научной и образовательной работе, врач-детский онколог, ведущий научный сотрудник, к.м.н.

Наиболее распространенной неоплазией, поражающей орган зрения у детей, является ретинобластома. В целом заболевание является относительно редким и встречается у одного из 15-18 тысяч новорожденных. В 80% случаев оно диагностируется в возрасте до 3-4 лет, причем пик односторонней формы отмечается в 24-29 месяцев, двусторонней – до 12 месяцев.

Разберемся, что это такое – ретинобластома, как выглядит клиническая картина болезни, какие протоколы применяются при ее диагностике и лечении.

Что такое ретинобластома

Ретинобластома (РБ) – это злокачественная опухоль сетчатки. Данное заболевание составляет около 3% от общего числа случаев рака в педиатрической группе и поражает преимущественно детей до 4-5 лет.

С точки зрения гистологии, ретинобластома представляет собой нейроэктодермальную злокачественную опухоль, которая развивается из нервных клеток эмбриональной сетчатки. Она может расти по направлению к полости стекловидного тела либо под сетчаткой. По мере прогрессирования может происходить поражение глазных оболочек и зрительного нерва. Проникновение неоплазии в сосудистую оболочку и переднюю камеру создает возможность для развития метастазов и, как следствие, усугубление болезни. Распространение внутриглазной опухоли за пределы решетчатой пластинки увеличивает риск дистанционного метастазирования, в первую очередь в центральную нервную систему.

Симптомы и признаки ретинобластомы у ребенка

Первое, что бросается в глаза родителям – белый зрачок, который наблюдается при воздействии фотовспышки или яркого света, который отражается от поверхности опухоли. Поэтому на фото глаза детей с ретинобластомой выглядят асимметрично. Такой симптом называется лейкокорией и наблюдается в среднем у 60% пациентов, к сожалению, это уже запущенная РБ.

Кроме того, признаками РБ могут быть:

• косоглазие;
• ухудшение зрения;
• гетерохромия радужки;
• заметное увеличение глазного яблока;
• эритема конъюнктивы;
• боль в глазу.

Причины ретинобластомы

Гипотеза о влиянии генетики на ретинобластому была разработана еще в 1971 году.  Причинами возникновения заболевания являются мутации онкосупрессорного гена RB1, кодирующего ядерный белок рRb, участвующий в регуляции клеточного цикла, локализованного на длинном плече 13-й хромосомы (13q14.2). Наследственная РБ возникает, когда каждая клетка будущего ребенка несет мутантный аллель гена RB1, передается по аутосомно-доминантному типу. Если такую мутацию находят в периферической крови ребенка, это подтверждает наследственный характер РБ. При ненаследственной РБ мутации в обоих аллелях гена RB1 происходят только в клетках сетчатки глаза, которые обнаруживаются в опухолевой ткани (соматические мутации). Наличие мутаций в гене RB1 может существенно повысить риск развития иных онкологических заболеваний.

Классификация ретинобластомы

На сегодняшний день для ретинобластомы предложено несколько систем группирования и стадирования. Рассмотрим каждый из них более подробно, чтобы разобраться в особенностях диагноза.

По причинам возникновения

Ретинобластома у детей может быть наследственной либо спорадической:

• Наследственная форма заболевания составляет примерно 40% от общего числа случаев. Она выявляется во время диагностики у пациентов с двусторонней ретинобластомой и примерно в 15% случаев при первичном поражении одного глаза.
• Спорадическая (ненаследственная) ретинобластома возникает спонтанно только в клетках сетчатки и составляет в среднем 60% от общего числа случаев. Такое заболевание чаще является односторонним и диагностируется в более позднем возрасте, после 2 лет.

По опухолевой распространенности

• Внутриглазная, или интраокулярная неоплазия может ограничиваться сетчаткой или затрагивать другие структуры, включая диск зрительного нерва, переднюю камеру, цилиарное тело и сосудистую оболочку. Однако такая ретинобластома не выходит за пределы глаза в прилегающие ткани и другие органы.
• Экстраокулярная форма распространяется за пределы глазного яблока. Она может прорастать в орбиту, параназальные синусы, распространяться интракраниальнопоражать головной и спинной мозг (ЦНС), костный мозг, лимфатические узлы и другие органы и системы.

Кроме того, рак может поражать одно или два глазных яблока. В первом случае диагностируют одностороннюю форму заболевания, во втором – двустороннюю, или бинокулярную ретинобластому.

В редких случаях у пациентов со структурными мутациями может наблюдаться развитие трилатеральной ретинобластомы, при которой двусторонняя РБ дополняется гистологически схожим новообразованием в шишковидной железе. Как правило, трилатеральную опухоль диагностируют у пациентов до 4 лет, причем симптоматически она может проявиться даже раньше, чем поражение глаз.

По степени дифференцировки

Международная классификация заболеваний предусматривает 2 вида новообразований в глазу, различающихся по степени дифференциации опухолевых клеток:

• Ретинобластома – злокачественная опухоль сетчатки, состоящих из мелких низкодифференцированных клеток.
• Ретиноцитома – опухоль, состоящая из дифференцированных клеток. Несмотря на то, что заболевание относится к категории доброкачественных, пациентам с таким диагнозом требуется тщательное динамическое наблюдение, поскольку нельзя полностью исключить вероятность злокачественного перерождения.

По характеру роста

Модели роста опухоли глаза у ребенка могут быть представлены следующими видами:

• Эндофитная. В этом случае новообразование распространяется на внутреннюю поверхность сетчатки и в стекловидное тело, образуя множество разнокалиберных отсевов.
• Экзофитная. Такая опухоль развивается между слоями сетчатки и пигментным эпителием. По мере увеличения размеров новообразования происходит постепенная отслойка сетчатки, доходящая до хрусталика. Экзофитная модель часто сопровождается ростом опухоли за пределы глаза.
• Смешанная. Она сочетает признаки эндофитной и экзофитной моделей роста.
• Диффузная. Рак такого типа инфильтрирует все слои сетчатки, прорастая в передние отделы глаза и вызывая воспалительные изменения.

Более неблагоприятными с точки зрения витального прогноза являются экзофитная и смешанная модели роста, а для возможности органосохраняющей терапии – эндофитная форма.

Диагностика рака глаза у ребенка

Зная, что такое ретинобластома и как она выглядит, окулист может с высокой вероятностью определить развитие онкологии даже на обычном осмотре. Однако для дифференциальной диагностики и последующего уточнения стадии и распространения патологического процесса потребуется тщательное обследование, которое может включать следующие виды исследований:

1. Осмотр и опрос родителей пациента. На этом этапе специалист уточнит историю развития болезни, а также отягощенность семейного анамнеза онкологическими заболеваниями. Обязательно расскажите онкологу, как давно вы заметили характерное свечение в глазу ребенка, какие еще симптомы его беспокоят и как изменилось его общее состояние за последнее время.
2. Офтальмоскопия. Такое исследование – «золотой стандарт» диагностики. Визуальное обследование проводится при максимально расширенном зрачке, чтобы врач мог изучить состояние сетчатки. В специализированном учреждении данное исследование выполняется с анестезиологическим обеспечением и дополняется сканированием переднего отрезка глаза, преломляющих сред и глазного дна с помощью ретинальной камеры.
3. УЗИ. Ультразвуковое исследование позволяет подтвердить предполагаемый диагноз и выделить область распространения новообразования.
4. Магнитно-резонансная томография. МРТ помогает получить детализированную картину распространения опухоли и выявить наличие метастазов.
5. Оптическая когерентная томография. ОКТ является мощным инструментом для визуализации и получения фото ретинобластомы с высоким разрешением, превышающим МРТ и УЗИ, что касается мелких зарождающихся опухолей
6. Генетическое тестирование. Поскольку рак сетчатки может быть наследственным, диагностика подразумевает также молекулярно-генетический анализ крови, который позволяет идентифицировать характер мутации. При необходимости обследование может быть назначено и другим членам семьи.

Если симптомы ретинобластомы свидетельствуют о вовлечении иных тканей и органов, врачу могут потребоваться дополнительные исследования: люмбальная и спиномозговая пункции с цитологическим исследованием, сцинтиграфия костей и мягких тканей.

Кроме перечисленного, при подтверждении диагноза ретинобластома всем пациентам показано выполнение КТ легких и УЗИ лимфатических узлов шеи, предушных зон и органов брюшной полости с целью уточнения стадии заболевания по системе TNM.

Стадии ретинобластомы

Подходы к стадированию и классификации РБ изменялись по мере совершенствования медицинских знаний и способов лечения онкологического заболевания. Так, с 1963 г. актуальной была модель с нумерацией, предложенная А.B. Reese и R.M. Ellsworth. Ее классификация была основана на вероятности сохранения глаза с применением дистанционной лучевой терапии. Однако с появлением новых методов лечения ретинобластомы ее вытеснила более широкая Международная классификация с буквенным обозначением групп.

Классификация по группам

Международная классификация ABC, предложенная в Амстердаме в 2001 году, учитывает вероятность органосохраняющего лечения. Она включает следующие группы:

• Группа А – малые интраретинальные опухоли размером 3 мм и менее, расположенные не ближе, чем 1,5 мм от диска зрительного нерва и 3 мм от центральной ямки.
• Группа В – прочие отдельно лежащие опухоли, ограниченные сетчаткой, с наличием опухоль-ассоциированной субретинальной жидкости, менее, чем в 3 мм от основания опухоли, без субретинального опухолевого обсеменения.
• Группа С – дискретные локальные опухоли с локальным опухолевым обсеменением стекловидного тела над опухолью или субретинальным обсеменением менее, чем в 3 мм от опухоли, с возможным наличием жидкости в субретинальном пространстве более 3 мм и менее 6 мм от основания опухоли.
• Группа D – диффузно распространенная опухоль с наличием крупных опухолевых масс, множественных разнокалиберных опухолевых отсевов в стекловидном теле и/или субретинальном пространстве, более, чем в 3 мм от опухоли, с наличием субретинальной жидкости более 6 мм от основания опухоли, вплоть до тотальной отслойки сетчатки.
• Группа Е – наличие какого-либо из следующих факторов неблагоприятного прогноза:
  • опухоль, прилежащая к хрусталику;
  • опухоль, лежащая кпереди от передней поверхности
  • стекловидного тела, захватывающая цилиарное тело или передний сегмент глаза;
  • диффузная инфильтративная РБ;
  • неоваскулярная глаукома;
  • непрозрачность стекловидного тела из-за
  • кровоизлияния;
  • некроз опухоли с асептическим целлюлитом орбиты;
  • фтизис глаза.

Классификация по стадиям

Определение стадии ретинобластомы зависит от распространения заболевания. На I и II стадиях опухоль не выходит за пределы глаза. На III стадии наблюдается регионарное распространение с метастатическим поражением орбиты, предушных или шейных лимфоузлов. А IV стадия сопровождается гематогенным метастазированием и/или вовлечением ЦНС.Более детальное представление о стадии и распространении РБ дает классификация TNM, которая учитывает характер первичной опухоли (T), состояние лимфоузлов (N) и наличие метастазов (M).

Лечение ретинобластомы

Первостепенной целью терапии любого онкологического заболевания является сохранение жизни пациента. Этот же принцип действует и при лечении пациентов с ретинобластомой – полное излечение всегда ставится на ступень выше, чем сохранение глазного яблока и функции зрения. Возможность органосохраняющей терапии и другие особенности протокола определяет детский врач-онколог индивидуально для каждого пациента, опираясь на данные обследования, оценку стадии и распространенности опухоли.Как лечится ретинобластома у детей? Давайте рассмотрим возможные методы.

Энуклеация

Хирургическое удаление глазного яблока, пораженного опухолью – один из наиболее радикальных и при этом эффективных способов лечения, особенно если процесс не успел выйти за пределы глаза. При отсутствии метастазов операция может привести к полному излечению без необходимости проведения химиотерапии с возможными осложнениями для пациента.

Локальная терапия

Фокальное воздействие на опухоль рассматривается в том случае, если она находится на ранних стадиях и имеет относительно малые размеры. К этой группе методов относятся:

• Криотерапия основана на приложении криозонда к склере с целью разрушения опухоли и устранения злокачественных клеток.
• Лазерная терапия объединяет методы фотокоагуляции и теплотерапии. В первом случае новообразование подвергается воздействию аргонового лазера, во втором случае – диодного.
• Брахитерапия – лучевое воздействие на ретинобластому, которое проводится с помощью компактного радиоактивного офтальмоаппликатора, помещенного на поверхности глаза.

Такие методы могут использоваться как самостоятельные либо в тандеме с химиотерапией.

Химиотерапия

Такое лечение подразумевает использование препаратов, уничтожающих злокачественные клетки или подавляющих их деление. Способ введения подбирается в зависимости от стадии заболевания, наличия и объема метастазов:

• Системная химиотерапия при РБ подразумевает внутривенное, внутримышечное или пероральное введение с последующим распространением вещества по всему организму.
• При региональной химиотерапии препараты вводятся в конкретный орган для локального воздействия на раковые клетки.

Лучевая терапия

На поздних стадиях РБ при отсутствии ответа на другие методы лечения может применяться также лучевая терапия. В этом случае для уничтожения злокачественных клеток используется излучение. Однако эта методика не является приоритетной из-за высокого риска прямых и отдаленных побочных эффектов.

Прогноз при ретинобластоме

Ретинобластома у детей – излечимый вид онкологического заболевания с высоким прогнозом выживаемости вплоть до 99-100%. При этом эффективное органосохраняющее лечение возможно только на ранних стадиях заболевания, при малых размерах и удаленной локализации новообразования.В настоящее время совершенствование методов лечения нацелено на сохранение глаза и зрительной функции с помощью местного и системного воздействия на злокачественные клетки.Для излечившегося от РБ пациента крайне важно пожизненное диспансерное наблюдение за состоянием здоровья глаз. Кроме того, следует уделять особое внимание минимизации травм глазного яблока у ребенка, а при наличии любых признаков нездоровья – сразу обращаться за консультацией к офтальмологу.

Список использованной литературы

1. Клинические рекомендации «Ретинобластома». Общероссийская общественная организация «Российское общество детских онкологов», Общероссийская общественная организация «Ассоциация врачей-офтальмологов», 2020.

2. National Cancer Institute, Retinoblastoma Treatment (PDQ®)–Health Professional Version. January 29, 2021 (https://www.cancer.gov/types/retinoblastoma/hp/retinoblastoma-treatment-pdq).

3. Иванова С.В., Кулева С.А., Садовникова Н.Н., Комиссаров М.И. и др. «Ретинобластома. Часть 1. Клинико-диагностические аспекты». РМЖ «Клиническая Офтальмология» №3 от 26.08.2020, стр. 159-164. DOI: 10.32364/2311-7729-2020-20-3-159-164 (https://www.rmj.ru/articles/oftalmologiya/Retinoblastoma_Chasty_1_Kliniko-diagnosticheskie_aspekty/).

4. Иванова С.В., Кулева С.А., Садовникова Н.Н., Комиссаров М.И. и др. «Ретинобластома. Часть 2. Принципы терапии интраокулярной ретинобластомы». РМЖ «Клиническая Офтальмология» №4 от 27.10.2020, стр. 197-203. DOI: 10.32364/2311-7729-2020-20-4-197-203 (https://www.rmj.ru/articles/oftalmologiya/Retinoblastoma_Chasty_2_Principy_terapii_intraokulyarnoy_retinoblastomy/).

5. Hans E. Grossniklaus, MD. Retinoblastoma. Fifty Years of Progress. The LXXI Edward Jackson Memorial Lecture. Am J Ophthalmol. Author manuscript; available in PMC 2015 Nov 1. PMID: 25065496 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4250440/).

6. Rossukon Kaewkhaw and Duangnate Rojanaporn. Retinoblastoma: Etiology, Modeling, and Treatment. Cancers (Basel). 2020 Aug; 12(8): 2304. PMID: 32824373 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7465685/).

7. Isabelle Aerts, Livia Lumbroso-Le Rouic, Marion Gauthier-Villars and others. Retinoblastoma. Orphanet J Rare Dis. 2006; 1: 31. PMID: 16934146 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1586012/).

8. A Balmer, L Zografos, F Munier. Diagnosis and current management of retinoblastoma. Oncogene. 2006 Aug 28;25(38):5341-9. doi: 10.1038/sj.onc.1209622. PMID: 16936756 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16936756/).

9. Helen Dimaras, Timothy W. Corson, David Cobrinik, Abby White and others. Retinoblastoma. Nat Rev Dis Primers. Author manuscript; available in PMC 2017 Dec 27. PMID: 27189421 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5744255/).

10. Helen Dimaras and Timothy W. Corson. Retinoblastoma, the visible CNS tumor: a review. J Neurosci Res. Author manuscript; available in PMC 2019 Jul 1. PMID: 29314142 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6034991/).

11. Bettina Kinge, Randi Skarpaas Tranheim, Nils A Eide. [Retinoblastoma--hereditary eye cancer in children]. Tidsskr Nor Laegeforen. 2004 Jan 22;124(2):183-5. PMID: 14743233 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14743233/).

Программа La Fondation La Roche-Posay (Ля Фондейшн Ля Рош Позэ) и CCI (Международная Ассоциация по борьбе с детским раком) прилагают все усилия, чтобы гарантировать, что предоставленная информация является точной и актуальной на момент публикации. Мы не несем ответственность за информацию, предоставленную третьими лицами, в т.ч. теми, на которых ссылаемся или выделили в данной публикации. Информацию в данной публикации следует использовать как дополнение к соответствующим профессиональным консультациям в ваших конкретных обстоятельствах.