Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при лечении детей с онкологическими и гематологическими заболеваниями

Под ред.: Киргизова К.И., Заместителя директора (НИИ ДОиГ ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России) по научной и образовательной работе, врач-детский онколог, ведущий научный сотрудник, к.м.н.

Что такое трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (костного мозга), как она проходит и для чего нужна? Как происходит процедура со стороны пациента и донора? Какие осложнения и побочные эффекты возможны в ходе процедуры? Как проходит восстановление? Разбираем все особенности процедуры.

Что значит «трансплантация костного мозга»?

Важно понимать, что понятие «трансплантация костного мозга» используют, как правило, используют в повседневной жизни. В медицине эта процедура называется трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК).

Этот вариант считается более корректным, так как трансплантация подразумевает использование клеток не только самого костного мозга, но и пуповинной, либо периферической крови.

В целом, ТГСК – это процесс переноса гемопоэтических (кроветворных) стволовых клеток (ГСК) от донора к реципиенту, либо возврат ранее собранных у самого пациента ГСК. Ниже мы рассмотрим обе разновидности процедуры подробно.

Виды ТГСК

Существует два вида ТГСК – аутологичная и аллогенная. Не смущайтесь сложного звучания этих терминов, сейчас мы подробно расскажем, что они означают.

Аутологичная ТГСК

Аутологичная ТГСК (ауто-ТГСК) – это возврат пациенту его собственных ГСК, которые были забраны ранее и хранились в замороженном виде. Ауто-ТГСК, как правило, проводится при лечении солидных опухолей: нейробластомы, нефробластомы, опухолей центральной нервной системы.

Ауто-ТГСК применяют в случаях, когда для лечения опухолей необходимо использовать крайне высокие дозы химиопрепаратов, которые могут приводить к очень длительному восстановлению функции костного мозга. Поэтому у ребенка забирают собственные ГСК, затем проводят курс высокодозной химиотерапии и после этого вводят сохраненные и не затронутые тяжелым лечением клетки обратно.

Введенные клетки заново «приживаются» в костном мозге и помогают восстанавливать процессы кроветворения. Благодаря использованию собственных клеток при ауто-ТГСК крайне редко встречаются иммунные осложнения – однако этот метод подходит для лечения лишь некоторых онкологических заболеваний.

Аллогенная трансплантация

Аллогенная ТГСК (алло-ТГСК) – это, собственно, трансплантация ребенку ГСК донора. В зависимости от степени совместимости различают несколько типов доноров:

совместимый родственный донор (обычно это брат или сестра, обладающие максимально возможным уровнем тканевой совместимости по так называемой системе HLA);
частично совместимый родственный донор (как правило, это кто-либо из родителей);
полностью или частично совместимый неродственный донор.

Алло-ТГСК используется для лечения лейкозов, миелодиспластических синдромов, лимфом и др. Она нужна для того, чтобы заменить собственные ГСК ребенка здоровыми донорскими и (при благополучном исходе) вылечить заболевание, затронувшее систему кроветворения.

К сожалению, алло-ТГСК является достаточно тяжелой процедурой, может иметь множество побочных эффектов и несет риски развития тяжелых осложнений.

Показания к проведению ТГСК

ТГСК может проводиться для лечения следующих онкологических заболеваний:

Гемобластозы
- Лейкозы
- Злокачественные лимфомы
- Миелодиспластические синдромы
Солидные опухоли
- Нейробластома
- Саркома Юинга
- Герминогенные опухоли
- Медуллобластома
- Нефробластома

Противопоказания к процедуре

Ввиду высокой сложности процедуры и ее глобального влияния на общее состояние здоровья ребенка решение о возможности или невозможности проведения ТГСК принимается индивидуально, специалистами, которые ведут конкретного пациента.

Вот наиболее распространенные противопоказания к проведению ТГСК:

острые инфекции;
нарушение функций внутренних органов;
плохой соматический статус ребенка;

Возможные риски и осложнения при ТГСК

Как мы уже говорили, ТГСК – это сложная и тяжелая для организма процедура, которая может сопровождаться развитием опасных для жизни побочных эффектов.

К наиболее серьезным осложнениям при проведении ТГСК относятся:

1. Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) – иммунный конфликт между клетками донора и реципиента, в ходе которого донорские лимфоциты атакуют клетки «хозяина». РПТХ может быть острой (развивается в течение 100 дней после трансплантации), либо хронической (существенно снижает прогнозы выживаемости).
2.   Отторжение (неприживление) трансплантата – в этом случае, клетки реципиента, наоборот, «вытесняют» и подавляют рост клеток донора.
3.   Инфекционные осложнения – развиваются у организма с подавленной иммунной системой. Возможно в течение первого года (иногда и позже) после ауто- и алло-ТГСК, пока иммунная система подавлена, а новые лимфоциты только «учатся» защищать организм.
4.   Токсичность режима кондиционирования – поражения различных органов и систем, которые развиваются в ходе химио-иммунотерапии, проводимой перед ТГСК и позволяющей обеспечить приживление трансплантата.

К отдаленным осложнениям ТГСК относятся гипотиреоз и другие эндокринные нарушения, торможение процессов роста и развития, бесплодие, нарушения функционирования различных органов, рецидивы основного заболевания и вторичные новообразования.

Однако, очень важно знать, что ученые и врачи непрерывно борются за снижение рисков развития и острых, и отложенных осложнений. Появляются новые препараты и схемы для режима кондиционирования, методы очистки трансплантата, восстановительная и вспомогательная терапия, которые помогают постоянно улучшать прогнозы успешности ТГСК.

Как проходит поиск донора для трансплантации?

Важнейшее условие для успешной трансплантации – это требуемые показатели тканевой совместимости (HLA-совместимости) между донором и реципиентом. Проще говоря, определенные белки и гены, которые отвечают за то, чтобы иммунная система «узнала» новые клетки, у донора и реципиента должны быть одинаковыми или максимально похожими.

Чем ниже HLA-совместимость, тем выше риск возникновения серьезных осложнений: отторжения донорского материала, либо развития РТПХ. Чем выше уровень совместимости, тем больше шансов, что трансплантация пройдет успешно, а осложнения будут минимальны

Кроме совместимости потенциальный донор должен отвечать еще ряду требований:

он должен быть согласен на донорство добровольно;
обладать физическим и психическим здоровьем;
сдать ряд анализов;
должен быть проверен на отсутствие инфекций и недавних контактов с вирусами;

Только при соблюдении всех этих условий возможна ТГСК от донора.

Кроме того, важно понимать, как происходит ТГСК. Это не прямая передача биоматериала от человека к человеку, а несколько отдельных процедур, каждая из которых требует времени (и, в некоторых случаях, финансовых затрат со стороны пациента).

Сперва производится поиск подходящего донора – причем в случае с неродственной трансплантацией поиск донора в международных базах и его активация могут занимать до 3 месяцев. Затем производится забор клеток у донора, их последующая обработка и транспортировка. И только после этих этапов проходит непосредственно процедура трансплантации очищенных клеток костного мозга ребенку-реципиенту.

Как осуществляется ТГСК со стороны ребенка?

Протоколы трансплантации отличаются в зависимости от ее типа, однако в любом случае включают в себя несколько этапов. Ниже мы подробно расскажем про основные из них.

Как проводится ауто-ТГСК

Ауто-ТГСК подразумевает следующие этапы:

Начало химиотерапии
Забор стволовых ГСК из костного мозга либо периферической крови.
Обработка и замораживание полученных ГСК.
Продолжениехимиотерапии, а также другие виды лечения.
Кондиционирование: химиоиммунотерапия, направленная на подавлениесамых маленьких и незаметных опухолевых клеток.
Размораживание и ввод ранее взятых собственных клеток, которое при необходимости сопровождается вспомогательной терапией.

Как проходит алло-ТГСК

Этапы при аллогенной трансплантации похожи, однако часть из них проходит с участием донора:

Поиск донора и определение совместимости с ним ребенка-реципиента.
Кондиционирование ребенка-реципиента перед процедурой трансплантации.
Забор у донора стволовых клеток и, при необходимости, дальнейшая обработка и очистка трансплантата, позволяющая снизить риски осложнений (в том числе, развития РТПХ).
Трансплантация: ввод донорских клеток.
Восстановительный этап, который сопровождается вспомогательной терапией, призванной минимизировать риск развития возможных осложнений и увеличить шансы на благополучное приживление трансплантата.

Восстановление

Даже если трансплантация прошла благополучно и донорский материал прижился в организме ребенка, не следует забывать, что инфекционные осложнения являются одной из основных причин посттрансплантационной смертности – особенно у детей, перенесших алло-ТГСК. Поэтому современные протоколы восстановления подразумевают, в первую очередь, эффективную профилактику и раннее лечение инфекций.

В этот период особенно важно соблюдать ряд ограничений:

существенно ограничить общение и контакты ребенка с потенциальными источниками инфекций;
использовать маски, санитайзеры, физические барьеры при общении ребенка, перенесшего ТГСК, с другими людьми;
обеспечить чистоту и регулярную уборку во всех помещениях, где живет ребенок;
проводить фармацевтическую профилактику, назначенную специалистами;
поддерживать ограничения в питании, если они рекомендованы врачом;
вакцинировать ближайшее окружение ребенка от различных заболеваний.

И, разумеется, крайне важно поддерживать у ребенка позитивный настрой, стимулировать интерес к окружающему миру и объяснять ему (если позволяет возраст), что целью этого сложного и неприятного этапа является победа над болезнью, за которую борются все вокруг.

ИСТОЧНИКИ

Gaballa A., Sundin M., Stikvoort A., Abumaree M., Uzunel M., Sairafi D.and Uhlin M. T Cell Receptor Excision Circle (TREC) Monitoring after Allogeneic Stem Cell Transplantation; a Predictive Marker for Complications and Clinical Outcome. Int J Mol Sci. 2016 Oct; 17(10): 1705. PMID: 27727179

Chang Y.-J., Zhao X.-Y. and Huang X.-J. Haploidentical Stem Cell Transplantation for Acute Myeloid Leukemia: Current Therapies, Challenges and Future Prospective. Front Oncol. 2021; 11: 758512. PMID: 34778077

Ifversen M., Meisel R., Sedlacek P., Kalwak K., Sisinni L., Hutt D. and others. Supportive Care During Pediatric Hematopoietic Stem Cell Transplantation: Prevention of Infections. A Report From Workshops on Supportive Care of the Paediatric Diseases
Working Party (PDWP) of the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Front Pediatr. 2021; 9: 705179. PMID: 34395344

Stanchi K. M. C., Willier S., Vek J., Schlegel P., Queudeville M., Rieflin N. and others. Antiemetic Prophylaxis with Fosaprepitant and 5-HT3-Receptor Antagonists in Pediatric Patients Undergoing Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Drug Des Devel Ther. 2020; 14: 3915–3927. PMID: 33061297

Ullmann A. J., Schmidt-Hieber M., Bertz H., Heinz W. J., Kiehl M.,4 Krüger W. and others. Infectious diseases in allogeneic haematopoietic stem cell transplantation: prevention and prophylaxis strategy guidelines 2016. Ann Hematol. 2016; 95: 1435–1455. PMID: 27339055

Bertaina A. and Andreani M. Major Histocompatibility Complex and Hematopoietic Stem Cell Transplantation: Beyond the Classical HLA Polymorphism. Int J Mol Sci. 2018 Feb; 19(2): 621. PMID: 29470425

Mekelenkamp H., Schröder T., Trigoso E., Hutt D., Galimard J.-E., Kozijn A. and others. Specialized Pediatric Palliative Care Services in Pediatric Hematopoietic Stem Cell Transplant Centers. Children (Basel). 2021 Aug; 8(8): 615. PMID: 34438506

Министерство здравоохранения Российской Федерации, «Клинические рекомендации по профилактике инфекционных осложнений среди реципиентов трансплантации гемопоэтических стволовых клеток», 2017 г.

РНИМУ им. Н.И. Пирогова, «Трансплантация костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток» (http://do.rsmu.ru/fileadmin/user_upload/pf/BMT.pdf)

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, «Временные методические рекомендации, регламентирующие HLA-типирование доноров костного мозга/гемопоэтических стволовых клеток и взаимодействие регистров доноров костного мозга», 2021 г.

Программа La Fondation La Roche-Posay (Ля Фондейшн Ля Рош Позэ) и CCI (Международная Ассоциация по борьбе с детским раком) прилагают все усилия, чтобы гарантировать, что предоставленная информация является точной и актуальной на момент публикации. Мы не несем ответственность за информацию, предоставленную третьими лицами, в т.ч. теми, на которых ссылаемся или выделили в данной публикации. Информацию в данной публикации следует использовать как дополнение к соответствующим профессиональным консультациям в ваших конкретных обстоятельствах.